[发明专利]作为抗寄生物剂的手性异噁唑啉氮杂环丁烷衍生物的制备方法

权利要求书

1.具有式(1)的化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐的制备方法：

其中

R^1a、R^1b和R^1c各自独立为氢、卤素或C₁-C₆卤代烷基；

R²是羟基或氟；

R³是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₀-C₆烷基C₃-C₆环烷基、C₀-C₆烷基苯基、C₀-C₆烷基杂芳基或C₀-C₆烷基杂环；

其中R³的C₁-C₆烷基或C₀-C₆烷基C₃-C₆环烷基部分可任选和独立被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、-S(O)_nR^c、-SH、-S(O)_nNR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NR^aR^b，且所述C₀-C₆烷基C₃-C₆环烷基部分还能被C₁-C₆烷基或羟基C₁-C₆烷基-取代；和

其中R³的C₀-C₆烷基苯基、C₀-C₆烷基杂芳基或C₀-C₆烷基杂环部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：氰基、卤素、氧代、＝S,羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-SH、-S(O)_nR和C₁-C₆卤代烷氧基；

R是任选被至少一个卤素取代基取代的C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基；

R^a是氢、C₁-C₆烷基或C₀-C₃烷基C₃-C₆环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；

R^b是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₀-C₃烷基苯基、C₀-C₃烷基杂芳基或C₀-C₃烷基杂环，当化学上可行时，其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素或-S(O)_nR；

R^c是C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷基C₃-C₆环烷基、C₀-C₃烷基C₃-C₆环烷基、C₀-C₃烷基苯基、C₀-C₃烷基杂芳基或C₀-C₃烷基杂环其各自任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、-S(O)_nR、-SH、-S(O)_nNR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-SC(O)R、-SCN或–C(O)NR^aR^b；

n是整数0、1或2；和

*表示手性中心；

所述方法包括，任选在溶剂中：

a)用格氏试剂或与烷基锂的卤素-金属互换将1-溴-4-碘苯金属化，并将经金属化的物质与受保护的氮杂环丁酮在一步法或分步法中反应以提供受保护的3-(4-溴苯基)氮杂环丁-3-醇，其中PG是胺保护基团；

b)通过用氟化试剂处理将所得的受保护的羟基氮杂环丁烷氟化以提供受保护的氟代氮杂环丁烷；

c)将来自步骤a或b的溴苯基氮杂环丁烷与乙烯醚进行钯催化的缩合以提供受保护的1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)乙酮衍生物，其中R²是羟基或氟，且R⁴是C₁-C₆烷基；

d)将1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)乙酮衍生物与取代的三氟苯乙酮缩合以提供1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮类似物；

e)将羟胺与1-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮类似物加成并在奎宁基手性催化剂存在下环化以提供受保护的3-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-5-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑类似物，其中*表示手性中心；

f)去除氮杂环丁烷保护基团以提供3-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-5-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑类似物；和

g)将3-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-5-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑类似物与酸或酰氯在标准酰胺形成条件下偶联，