[发明专利]旋光纯的β‑氨基酸类活性药物成分及其中间体的制备

说明书

发明领域

本发明涉及旋光拆分的手性化合物β-氨基酸类活性药物成分(API)的制备，更特别涉及β-氨基丁酰基取代的化合物，尤其是具有γ-键合的芳基的β-氨基丁酰基化合物的制备。本发明更特别涉及对映体富集的手性化合物的制备，该化合物用作制备抗糖尿病剂的中间体，所述抗糖尿病剂优选西他列汀。

发明背景

β-氨基酸在活性药物成分(APIs)的制备中有意义。相关APIs中β-氨基酸部分通常是一个复杂的整体结构的一部分。当考虑到位于β-氨基丁酰基基团的β-位的手性中心并且通常希望获得对映体纯的化合物时，复杂性通常更为增加。

特别令人感兴趣的一类携有β-氨基酸结构部分的APIs为作为抗糖尿病剂的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。DPP-4抑制剂是口服抗糖尿病剂，它们能够通过新的作用机制降低血糖水平，在该机制中DPP-4抑制剂(“列汀类(gliptins)”)能够抑制胰高血糖素样肽(GLP)的失活，后者能够刺激胰岛素的分泌。列汀类可以单独使用用于治疗II型糖尿病，或者与其它口服抗高血糖药组合使用，例如二甲双胍或噻唑烷二酮类。

西他列汀(CAS登记号486460-32-6，IUPAC命名：(R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺)为抗糖尿病剂，是DPP-IV的有效抑制剂。其结构如下：

然而，获得需要的在β-氨基丁酰基取代的化合物并且特别是携有γ-键合芳基的β-氨基丁酰基化合物的手性中心呈对映体纯(enantiomerically pure)形式，仍然是持续的挑战，特别是对于工业化生产而言。

这可以通过参考例如常规合成流程获得充分地证明，所述流程旨在获得代表性的化合物西他列汀或其中间体的对映体纯形式。为此，为了获得旋光纯的西他列汀分子，目前已经提供了多种方法。通常，大多通过以下方式引入手性：采用过渡金属催化剂(Rh、Ru)以及与之组合的手性配体(WO 03/004498；WO 09/064476；WO 04/085378；WO 05/097733；WO06/081151；Hansen K.B.等,Org.Process Res.Dev.2005,9,634-639；Hansen,K.B.等,J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804)，或者采用有机手性助剂如手性二氢吡嗪衍生物、手性环氧化物等引入手性(WO03/004498)。另一种方法描述于WO 2011/102640A2，其中将之前已经对映体富集的3-叠氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与胺反应，获得相应的羧酸-的胺盐，最终获得西他列汀，其具有高化合物纯度和光学纯度。包括将通式结构NR₁,R₂,R₃的胺(它们可以是伯胺、仲胺或叔胺)与β-叠氮基酸中间体反应，其中R₁、R₂和R₃各自可以独立选自H、C₁-C₅-烷基、苄基、1-苯基乙基或2,2-二苯基乙基；或者与相邻的氮原子一起形成吡啶、哌啶、吗啉、吡咯烷或哌嗪环。特别述及各种非手性胺和一种手性胺，甲基苄基胺。

发明目的

因此，本发明的目的是提供适合于工业化生产的改进的对映体纯的β-氨基酸的制备方法，特别是提供新的非对映异构的胺盐，该胺盐适合于形成用于制备抗糖尿病剂优选西他列汀的旋光纯的β-氨基酸中间体。

发明概述

本发明提供了对映体拆分的式I化合物的制备方法：

其中由*标记的立体中心为对映体拆分状态的(R)或(S)构型，

其中R₁和R₂可以相同或不同，且独立选自：

(i)氢；

(ii)具有1-12个碳原子的任选手性的烷基，其中所述烷基任选被芳基和/或芳基氧基取代；

(iii)具有1-12个碳原子的任选手性的烷基氧基，其中所述烷基氧基任选被芳基取代；

(iv)具有6-24个碳原子的任选手性的芳基，其中所述芳基任选被烷基和/或烷基氧基取代；

(v)具有6-24个碳原子的任选手性的芳基氧基，其中所述芳基氧基任选被烷基取代；