[发明专利]旋光纯的β‑氨基酸类活性药物成分及其中间体的制备

权利要求书

1.制备对映体拆分的式I化合物的方法：

其中由*标记的立体中心为对映体拆分的状态的(R)或(S)构型；

其中R₁和R₂是相同或不同的，且独立选自：

(i)氢；

(iii)具有1-12个碳原子的任选手性的烷基氧基，其中所述烷基氧基任选被苯基取代；

(v)任选手性的苯基氧基；

(vii)具有2-13个碳原子的任选手性的烷酰基，其中所述烷酰基任选被苯基取代；

(ix)具有2-13个碳原子的任选手性的烷氧基羰基；

(x)任选手性的苯基氧基羰基；并且

Ar代表未取代的苯基或下式定义的取代的苯基：

其中X为卤素，其选自氟、氯或溴，其是相同或不同的，且n为1-4，

该方法包括下列步骤：

(a)提供式I化合物的对映体混合物：

其中R₁、R₂和Ar如上文所定义，且其中*表示对映体混合物中存在的立体中心；

(b)与手性胺NR₃R₄R₅形成非对映异构的盐，获得式II化合物，其中R₁、R₂和Ar如上文所定义；

其中手性胺NR₃R₄R₅独立选自：

其分别以(R)-和/或(S)-构型存在，

将式II的非对映异构的盐通过旋光拆分获得需要的非对映异构体拆分的盐形式；和

(c)将旋光拆分的式II的非对映异构的盐转化为对映体拆分的式I化合物。

2.权利要求1的方法，其中X为氟。

3.权利要求1的方法，其中步骤(a)中提供的对映体混合物为式I化合物的(R)-和(S)-构型的外消旋物。

4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述对映体拆分的式I化合物具有的对映体过量(ee)至少为60％。

5.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述对映体拆分的式I化合物具有的对映体过量(ee)为80％。

6.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述对映体拆分的式I化合物为对映体纯的。

7.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤(a)中提供的式I化合物对映体混合物

预先通过包括下列步骤的方法制备：

(0-1)提供式IV化合物：

其中R₆选自具有1-6个碳原子的烷基；

(0-2)使得式IV化合物与式HNR₁R₂的胺反应，

其中R₁和R₂如上文所定义，该反应在质子溶剂中进行；或者在质子溶剂混合物中进行；或者在步骤(0-2)中无需添加溶剂；

(0-3)将酯基团裂解以获得式I化合物。

8.权利要求7的方法，其中质子溶剂是水。

9.权利要求7的方法，其中质子溶剂混合物是含有水的混合物。