[发明专利]可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法

说明书

相关申请的交叉参考

本发明要求了分别于2012年1月31日和2012年9月5日提交的美国临时专利申请系列No.61/593094和61/697059的权益，在此将其公开内容全部按引用并入本文中。

关于联邦赞助研究的声明

本发明没有使用美国政府支持来进行并且美国政府在本发明中没有权利。

发明领域

本发明总地涉及骨接合剂组合物以及制造、强化和使用骨接合剂组合物的方法。

发明背景

没有承认该部分中公开的背景技术在法律上构成现有技术。

涉及背疼的病症占据住院治疗比任何其他肌肉骨骼病症都要多。背部是最常涉及工作相关失能的身体部分。背疼是工业化社会中最普遍的医学失调。超过75％的美国人群将在其生命过程中受到腰背部疼痛的影响。根据来自国家健康研究院(National Institutes of Health)的统计，背痛是人们寻求治疗的第二大常见的医学病症，每年占超过5千万的医生就诊。腰背部疼痛是50岁以下的人群失能的主要诱因。

为了减轻背疼，许多人经历了外科手术干预。植入装置用于许多类型的脊柱外科手术中，以帮助将椎骨连接在一起并恢复稳定性。此外，植入物，如板、杆和螺丝钉，帮助矫正由除去受损的脊柱部件形成的畸形和桥楼。在临床情况中需要骨接合剂，使得能够正确固定植入物。骨接合剂还用于多种其他医学和牙科应用中，如用于颅颌面缺陷的修复、牙齿填补或脊柱融合中。

常用的骨接合剂是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)接合剂。由PMMA制得的骨接合剂具有几个缺点。即，已知丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸对活组织有刺激性。基于PMMA的接合剂在体内产生自由基，其可以损害周围的组织。基于PMMA的接合剂也不是生物可降解的，并且涉及PMMA的聚合反应是高度放热的，治疗时可能会引起对周围组织的损伤。

使用许多常规骨接合剂制剂的另一个问题是需要混合和存储两种或更多的固体粉末成分，这降低了批与批之间的再现性和货架期。两种固体的均匀混合不是一个简单的任务。最佳的接合剂应当能够在正常的凝固时间过程中在液体介质中凝固，而没有被冲洗掉。这对于可注射性和粘结性是重要的。通过在固定溶液中掺入聚合物可以增强这些组织的这两种性质。然而，含有聚合物和两种固体成分的接合剂组合物仍然具有差的可注射性，这是因为两种固体成分的均匀混合不容易。

基于PMMA的接合剂的一些可能的替换方案是从各种碱土金属磷酸盐制得的接合剂。这些包括磷酸钙接合剂、磷酸镁接合剂和磷酸锶接合剂。在全部碱土金属磷酸盐中，Ca-P接合剂或CPC，是最常见的。CPC是基于CaO-P₂O₅(Ca-P)二元系统内的不同化合物。这些化合物包括Ca-羟磷灰石、Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂或只是羟磷灰石，由于与天然骨矿物质的相似性，其是最知名的。Ca-P二元系统中的其他化合物包括磷酸四钙(TTCP，Ca₄(PO₄)₂O)、磷酸三钙[α-TCP、α-Ca₂(PO₄)₂和β-Ca₃(PO₄)₂]、无水磷酸二钙(DCPA，三斜磷钙石，CaHPO₄)、磷酸二钙脱水物(DCPD，透钙磷石，CaHPO₄·2H₂O)和磷酸八钙(OCP，Ca₈H₂(PO₄)₆·5H₂O)。CPC提供了几个优于基于PMMA接合剂的优点，如更高的延展性、允许接合剂更好地适应缺陷部位和形状。CPC还提供了更好的生物相容性、生物活性、骨传导性和生物再吸收性。

市场上的Mg-P接合剂(MPC)主要是基于MgNH₄PO₄的组合物，通过酸部分(氨盐)和碱部分(MgO或Mg(OH)₂)之间的反应形成，导致了放热现象。然而，凝固过程中氨的释放和MPC的降解损害了接合剂的生物相容性。Sr-P接合剂(SPC)是涂上了锶的Ca-P或Mg-P接合剂。锶可以促进细胞生长并提供辐射不透性。