[发明专利]用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药学组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包括长效促胰岛素释放肽缀合物的药学组合物，其可用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病。尤其，本发明涉及促胰岛素释放肽缀合物，其中促胰岛素释放肽、非肽基聚合物和免疫球蛋白Fc区彼此共价连接，以便显著增加血液半衰期，有效防止甘油三酯积聚，并且涉及其在预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病中的用途。

背景技术

非酒精性脂肪肝疾病指范围从单纯脂肪变性到肝纤维化和肝硬化的宽范围疾病，所述单纯脂肪变性在没有过度摄入酒精的患者中不伴随炎症反应，所述肝纤维化和肝硬化由单纯脂肪变性的进展导致并且显示肝细胞炎症。

非酒精性脂肪肝疾病取决于病理学原因可划分为原发性和继发性非酒精性脂肪肝疾病。原发性脂肪肝疾病由是代谢综合症特征的高血脂症、糖尿病、肥胖等造成。继发性脂肪肝疾病是营养原因(突然体重下降、饥饿、肠改道手术)、各种药物、毒性物质(有毒蘑菇、细菌毒素)、代谢原因和其他因素的结果。

已知其中是代谢综合症重要特征的糖尿病和肥胖症是原发性因素的原发性非酒精性脂肪肝疾病的发病率为大约50％的糖尿病患者、大约76％的肥胖患者，并且大部分是肥胖糖尿病患者(Gupte P等，2004)。此外，当对具有增加水平的丙氨酸转氨酶(ALT)的糖尿病和肥胖患者进行肝活组织检查时，脂肪性肝炎的发病率范围为18％至36％(Braillon A等，1985)。

目前，没有成熟的方法用于确定非酒精性脂肪肝疾病的原因。这是因为非酒精性脂肪肝疾病的发病率与各种因素比如糖尿病、肥胖、冠状动脉疾病和生活方式习惯相关。有关于抗糖尿病或肥胖药物对脂肪肝疾病的影响的一些报道。用作口服抗肥胖药物的奥尔利司他(orlistat)在具有脂肪性肝炎(steatohepatitis)的患者中展示肝的组织学改进(Hussein等，2007)，并且二甲双胍在未展现糖尿病的非酒精性脂肪肝疾病患者中展示肝酶血液水平的下降和肝坏死性炎症和纤维化的下降(Bugianesi等，2005)。此外，噻唑烷二酮(TZD)类药物——其是PPAR(过氧化物酶体增殖体-激活的受体)显效剂——抑制在肝和肌肉中脂肪的积聚，并且对非酒精性脂肪肝疾病的动物模型中的肝展示直接抗纤维作用(Galli A等，2002)。

同时，类胰高血糖素肽-1(GLP-1)是身体中存在的内源肽并且是响应肠中养分或血糖水平的刺激从肠道L细胞分泌的激素。GLP-1具有各种生理学活性，包括通过刺激胰岛素分泌、胰腺β细胞增殖、抑制上胃肠道运动和抑制食欲来调节血糖水平。最近，GLP-1受体表达出现在肝细胞中，并且GLP-1经肝细胞的GLP-1受体通过活化是胰岛素信号传导途径中的主要蛋白质的磷酸肌醇-依赖性激酶-1(PDK-1)和蛋白质激酶C-(PKC-)，对治疗非酒精性脂肪肝疾病显示出好的效果(GuptaNA等，2010)。GLP-1也用于通过活化分子伴侣蛋白介导的自噬(chaperone-mediated autophagy)(CMA)和巨自噬二者减少脂肪酸积聚或防止肝细胞由内质网应力造成的死亡(Sharma S等，2011)。最近研究报道GLP-1促进肝脂质氧化，以防止肝脂肪积聚和促进胰岛素作用(Svegliati-Baroni G等，2011)。这些许多报道提出GLP-1衍生物可能是用于开发非酒精性脂肪肝疾病的预防剂和治疗剂的重要候选物。

但是，使用GLP-1作为非酒精性脂肪肝的治疗剂的主要障碍是其短的血液半衰期(最大半衰期：2分钟)。这归因于经由身体中第8位氨基酸(Ala)和第9位氨基酸(Asp)之间被二肽基肽酶IV(dipeptidylpepdidase IV)(DPP IV)切割，GLP-1滴度的丢失。所以，已经对具有DPP IV抗性的GLP-1类似物进行了各种研究，并且已经进行了试验用于用Gly取代Ala⁸(Deacon等，1998；Burcelin等，1999)取代Ala⁸，或用Leu或D-Ala取代Ala⁸(Xiao等，2001)，从而增加对DPP IV的抗性，同时保持活性。GLP-1的N-末端氨基酸His⁷对于GLP-1活性是至关重要的并且用作DPP IV的靶标。因此，美国专利号5,545,618描述N-末端被烷基或酰基修饰，并且Gallwitz等描述第7位His进行N-甲基化，或α-甲基化，或整个His用咪唑取代，以增加对DPP IV的抗性并且维持生理学活性。