[发明专利]用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药学组合物

权利要求书

1.用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药学组合物，其包括作为活性成分的促胰岛素释放肽药物缀合物，所述缀合物通过经非肽基聚合物共价连接促胰岛素释放肽和免疫球蛋白Fc区制备，其中所述促胰岛素释放肽选自毒蜥外泌肽-4、通过缺失毒蜥外泌肽-4的N-末端胺基团制备的毒蜥外泌肽-4衍生物、通过用羟基基团取代毒蜥外泌肽-4的N-末端胺基团制备的毒蜥外泌肽-4衍生物、通过用二甲基修饰毒蜥外泌肽-4的N-末端胺基团制备的毒蜥外泌肽-4衍生物，和通过缺失毒蜥外泌肽-4的N-末端组氨酸残基的α-碳和与所述α-碳连接的N-末端胺基团制备的毒蜥外泌肽-4衍生物，并且所述非肽基聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇的共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、生物可降解聚合物、脂质聚合物、几丁质、透明质酸和其组合。

2.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述非肽基聚合物连接至所述促胰岛素释放肽的N-末端之外的氨基酸残基。

3.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区和所述促胰岛素释放肽的胺基团或硫羟基团分别连接至所述非肽基聚合物的两个末端。

4.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述非肽基聚合物连接至所述促胰岛素释放肽的赖氨酸残基。

5.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述非肽基聚合物是聚乙二醇。

6.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是无糖基化的。

7.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区由选自CH1、CH2、CH3和CH4结构域的一至四个结构域组成。

8.根据权利要求7所述的药学组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区进一步包括铰链区。

9.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是源自选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的免疫球蛋白的Fc区。

10.根据权利要求9所述的药学组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是IgG4Fc区。

11.根据权利要求10所述的药学组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是人非糖基化的IgG4Fc区。

12.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述非肽基聚合物的反应基团选自乙醛基、丙醛基、丁醛基、马来酰亚胺基团和琥珀酰亚胺衍生物。

13.根据权利要求12所述的药学组合物，其中所述琥珀酰亚胺衍生物选自琥珀酰亚胺基丙酸、琥珀酰亚胺基羧甲基、羟基琥珀酰亚胺基、和琥珀酰亚胺基碳酸酯。

14.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述非肽基聚合物在其两个末端具有反应性醛基。

15.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述促胰岛素释放肽药物缀合物增加调节参与脂分解的酶活性的PKC-ζ(蛋白质激酶C-ζ)的活性。

16.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述促胰岛素释放肽药物缀合物增加参与脂分解的Glut2(葡萄糖载体蛋白质-2)的表达。

17.根据权利要求1所述的药学组合物，其中所述非酒精性脂肪肝疾病选自单纯脂肪变性；营养不良、饥饿、肥胖和糖尿病造成的脂肪肝疾病；脂肪性肝炎；肝纤维化和肝硬化。

18.用于预防或治疗非酒精性肝疾病的方法，其包括向对象施用根据权利要求1至17任一项所述的药学组合物的步骤。