[发明专利]IAP抑制剂

说明书

本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗癌症的IAP蛋白抑制剂。

细胞凋亡或程序性细胞死亡是在基因和生物化学方面受调节的机制，其在无脊椎动物及脊椎动物的发育和体内平衡方面发挥重要作用。已将导致过早细胞死亡的细胞凋亡异常与多种发育障碍关联起来。导致细胞死亡缺乏的细胞凋亡缺陷已与癌症和慢性病毒感染关联起来(Thompson等,(1995)Science 267,1456-1462)。

细胞凋亡的关键效应器分子之一是胱天蛋白酶(含半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶)。胱天蛋白酶是强蛋白酶，在天冬氨酸残基之后裂解，且一旦激活，从细胞内部消化关键的细胞蛋白。因为胱天蛋白酶是此类强蛋白酶，对该家族的蛋白的紧密控制对于防止过早细胞死亡是必要的。通常，胱天蛋白酶被合成为大部分失活的酶原，其需要蛋白水解处理以变得有活性。这种蛋白水解处理仅是胱天蛋白酶被调节的方式之一。另一机制是通过结合并抑制胱天蛋白酶的蛋白家族。

抑制胱天蛋白酶的分子家族是细胞凋亡抑制因子(IAP)(Deveraux等,J Clin Immunol(1999),19:388-398)。IAP最初在杆状病毒中由于其替代P35蛋白、即抗细胞凋亡基因的功能性能力而被发现(Crook等，(1993)J Virology 67,2168-2174)。已描述IAP在果蝇至人类范围内的生物体中。不管其来源如何，在结构上，IAP包含一至三个杆状病毒IAP重复(BIR)域，并且它们中的大部分还具有羧基端RING指基序。BIR域自身为约70个残基的锌结合域，包括4个α-螺旋和3个β链，具有配位锌离子的半胱氨酸和组氨酸残基(Hinds等,(1999)Nat.Struct.Biol.6,648-651)。BIR域被认为通过抑制胱天蛋白酶并由此抑制细胞凋亡而导致抗细胞凋亡作用。例如，人X-染色体连接的IAP(XIAP)抑制胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶7和Apaf-1-细胞色素C介导的胱天蛋白酶9的激活(Deveraux等,(1998)EMBO J.17,2215-2223)。胱天蛋白酶3和7被XIAP的BIR2域抑制，而XIAP的BIR3域负责抑制胱天蛋白酶9的活性。XIAP在大部分成人和胎儿组织中普遍表达(Liston等,Nature,1996,379(6563):349)，并且在NCI 60细胞系组(cell line panel)的许多肿瘤细胞系中过表达(Fong等,Genomics,2000,70:113；Tamm等,Clin.Cancer Res.2000,6(5):1796)。已证明XIAP在肿瘤细胞中的过表达给予对多种促细胞凋亡刺激的保护并促进对化学治疗的抗性(LaCasse等,Oncogene,1998,17(25):3247)。与此相符的是，对于患有急性髓性白血病的患者，已证明了XIAP蛋白水平与存活之间的强相关性(Tamm等,同上)。已表明由反义寡核苷酸下调XIAP表达使肿瘤细胞在体外和体内对由广泛的促细胞凋亡试剂诱导的死亡敏感(Sasaki等,Cancer Res.,2000,60(20):5659；Lin等,Biochem J.,2001,353:299；Hu等,Clin.Cancer Res.,2003,9(7):2826)。还已证明Smac/DIABLO衍生的肽使多种不同的肿瘤细胞系对由多种促细胞凋亡药物诱导的细胞凋亡敏感(Arnt等,J.Biol.Chem.,2002,277(46):44236；Fulda等,Nature Med.,2002,8(8):808；Guo等,Blood,2002,99(9):3419；Vucic等,J.Biol.Chem.,2002,277(14):12275；Yang等,Cancer Res.,2003,63(4):831)。