[发明专利]N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[B]吡啶-9-基酯半硫酸盐

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年2月27日提交的美国临时申请61/603,598的优先权。

背景技术

本发明公开的是N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯的半硫酸盐，及其结晶形式。本发明还公开至少一种包含N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯的半硫酸盐的药物组合物，以及至少一种使用N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯的半硫酸盐治疗CGRP相关病症例如偏头痛和哮喘的方法。

化合物N-(5S,6S,9R)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯具有式I所示结构：

本申请称为“化合物(I)”。化合物(I)、化合物(I)的制备方法和使用化合物(I)进行治疗的方法已经被美国专利公开2011/0251223 A1所披露。该专利转让给本专利受让人，将其全部内容通过引用的方式并入到本文中。

除其他因素外，口服制剂的有用性依赖于活性成分的生物利用度和患者间生物利用度的一致性。口服给药药物的生物利用度常常受到各种因素的影响，例如药物在胃肠道内的溶解性，药物在胃肠道内的稳定性和药物在胃肠道内的吸收。此外，这些因素可能受到同时给予其他药物和/或进食的影响，这些会导致口服给药药物的生物利用度的变化。而且，活性成分的体内快速溶出也是提供快速治疗例如偏头痛的病症所必需的。

化合物(I)的溶出速率依赖于水性介质的pH值。化合物(I)在pH值是1和5时的溶出速率高于pH值是7时的溶出速率。口服给予化合物(I)时，化合物(I)的溶出速率以及继而的生物利用度会受到胃内容物pH值的影响。根据C.J.Perigard,Clinical Analysis,Chapter 32,in Remington:The Science and Practice of Pharmacy第20版,A.R.Gennaro编辑；2000,Lippinocott Williams &Wilkins,Baltimore,MD.，胃内的正常pH值是1.2到1.8。然而，患者经常服用其他会升高胃内pH值的药物，包括抗酸剂、质子泵抑制剂和H₂-受体拮抗剂例如法莫替丁，这些会降低化合物(I)的溶出速率。

一般情况下，在制备药物组合物中，寻求活性成分的一种形式，其具有期望的性质的平衡，这些性质包括，例如，溶出速率、溶解性、生物利用度和/或贮存稳定性。例如，寻求活性成分的一种形式，其具有足够的稳定性、溶解性和生物利用度，以防止该具有足够溶解性和生物利用度的形式在药物组合物的制造、配制和/或存储过程中转变成另一种具有不期望的溶解性和/或生物利用度分布的其他形式。例如，寻求活性成分的一种形式，其在环境温度和湿度条件下是稳定的，并具有低的吸湿性。

除此之外，亦寻求活性成分的一种形式，其允许活性成分可以使用易控的大规模生产的方法来制造。在这种方法中，期望活性成分的形式易于实现活性成分的分离和/或纯化，例如，过滤，以及容易干燥。

除此之外，由于生产经济性很重要，期望在制备该形式时尽可能避免使用昂贵的原料。

申请人发现化合物(I)的半硫酸盐令人惊讶地降低化合物(I)生物利用度的可变性，提供在患者间生物利用度的一致性，和/或提高化合物(I)对于患者的生物利用度。此外，申请人还发现化合物(I)半硫酸盐的一种结晶形式，其令人惊讶地降低化合物(I)生物利用度的可变性，提供在患者间生物利用度的一致性，和/或提高化合物(I)对于患者的生物利用度。该化合物(I)的半硫酸盐及其结晶形式，令人惊讶地具有在药物组合物中所寻求性质的平衡。本发明亦涉及其他重要方面。

发明内容

本发明的一个方面是化合物(I)的半硫酸盐：

本发明亦提供该化合物(I)的半硫酸盐的一种结晶形式。