[发明专利]羊毛硫抗生素MU1140的变体以及具有改善的药理性质和结构特征的其它羊毛硫抗生素

说明书

本发明提供对用于减少受试者或物体之中或之上的微生物数量或微生物繁殖的羊毛硫抗生素的改进。本发明的一个实施方案提供羊毛硫抗生素的变体或其药学上可接受的盐，其中第(1)位的氨基酸变成IIe或Gly，第(4)位的氨基酸变成Ala，第(4)位的氨基酸被去除，第(5)位的氨基酸变成Ala，或者在其中第(13)位的氨基酸为Arg的MU1140的情况下所述第(13)位的Arg被取代成Asp，或者两个或更多个这些改变的组合。

优先权

本申请要求2012年2月27日提交的美国临时申请61/603,661和2012年2月27日提交的美国临时申请61/603,693的权利，二者均通过引用以其整体结合到本文中。

发明背景

医学上重要的细菌的许多菌株已变得越来越耐受目前可用的抗生素。由多重耐药性病原体引发的医疗保健相关的感染尤其令人烦恼。全世界范围内，数百万人受耐抗生素感染所累，这导致医疗保健系统的巨大费用。对于新型抗生素的需求已成为医学界中极其重要的未满足需求(美国传染病学会，2010)。

羊毛硫抗生素，为具有潜在临床相关性的一类重要的抗生素(综述于Smith &Hillman, (2008) Curr. Opin. Microbiol. 11:401)，因存在特征性羊毛硫氨酸环而得名。亦已知羊毛硫抗生素含有多种罕见氨基酸，例如2,3-二脱氢丙氨酸(Dha)、2,3-二脱氢氨基丁酸(Dhb)、S-氨基乙烯基-D-半胱氨酸(AviCys)、氨基丁酸(Abu)、2-氧代丙酰、2-氧代丁酰以及羟基丙酰。Hasper等，(2006) Science 313, 1636-1637。变异菌肽1140(“MU1140”)环A和B (参见图1A) (脂质II结合域)类似于乳链菌肽，所述乳链菌肽为乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)产生的众所周知的羊毛硫抗生素，其已用于食品工业超过50余年。发现的是，乳链菌肽和MU1140二者均从新细胞壁合成的部位劫持脂质II，最终导致细胞死亡。Smith等，(2008) Biochemistry 47:3308-3314。

羊毛硫抗生素的特有特征已引起对于这些分子作为潜在治疗剂的相当大的关注，所述特征例如其新型且多样化的作用机制，以及在已对其进行研究的实例中(Chatterjee等，(2005)Chem Rev. 105:633)敏感菌获得耐药性的困难。迄今为止，因在这些高度罕见的肽分子中发现的复杂缠绕的环结构(例如图1A中MU1140的环C/D)所致，羊毛硫抗生素的有机合成亦受阻碍。

最近已解决合成羊毛硫抗生素所特有的缠绕大环的难题。参见美国专利号7,521,529；美国公布号2009/0215985。差异保护的正交羊毛硫氨酸技术(DPOLT)为一种肽合成平台技术，其对于所有已知羊毛硫抗生素的有成本效益的大规模制备具有卓越潜力。DPOLT的关键涉及制备用于缠绕环构造的两个新型的差异保护的羊毛硫氨酸(丙氨酸-S-丙氨酸)结构单元。这些结构单元与标准固相和/或液相肽合成化学的组合的使用对于所述缠绕环的合成而言为必要的。