[发明专利]针对整联蛋白αvβ6的抗体和使用该抗体治疗癌症

说明书

技术领域

本申请要求于2012年2月17日提交的美国临时申请第61/600,499号和2012年2月23日提交的美国临时申请第61/602,511号的权益，每个申请都通过引用全文纳入本文以用于所有目的。

发明内容

本发明提供了特异性结合整联蛋白αvβ6的单克隆抗体，以及使用这些抗体治疗癌症的方法。本文所述抗体包括15H3抗体。所述15H3抗体是一种鼠单克隆抗体，其包含一个重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，以及一个轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。本发明包括15H3鼠抗体的嵌合和人源化形式，以及其人形式。所述15H3抗体的嵌合、人源化和人形式包含基本上与鼠15H3抗体相同的互补决定区(CDR)并特异性结合整联蛋白αvβ6。所述鼠15H3抗体的三个重链可变区CDR的序列为SEQ ID NO:3(H-CDR1)、SEQ ID NO:4(H-CDR2)和SEQ ID NO:5(H-CDR3)。所述鼠15H3抗体的三个轻链可变区CDR的序列为SEQ ID NO:6(L-CDR1)、SEQ ID NO:7(L-CDR2)和SEQ ID NO:8(L-CDR3)。任选地，在包含与特异性结合整联蛋白αvβ6的鼠15H3抗体基本上相同的互补决定区(CDR)的人源化抗体中，重链可变区H28、H30、H72、H73、H75、H78或H93中的至少一个位置被来源于鼠15H3抗体相应位置的氨基酸残基占据。任选地，在任意的这类抗体中，H28、H30、H72、H73、H75、H78或H93中的至少两个位置被来源于鼠15H3抗体相应位置的氨基酸残基占据。任选地，在任意的这类抗体中，H28、H30、H72、H73、H75、H78或H93中的至少四个位置被来源于鼠15H3抗体相应位置的氨基酸残基占据。任选地，在任意的这类抗体中，H28和H30中的至少一个位置被S占据。任选地，在任意的这类抗体中，H28和H30位置被S占据。任选地，在任意的这类抗体中，H28和H30位置被S占据，H72位置被D或Q占据；H73位置被T或K占据，H75位置被T或S占据；H78位置被V或A占据，且93位置被A或V占据。任选地，在任意的这些实施方式中，重链构架区中的不超过10个、不超过9个、不超过8个、不超过7个、不超过6个或不超过5个氨基酸残基被来源于鼠15H3抗体相应位置的氨基酸残基占据。任选地，在任意的这些实施方式中，重链可变区CDR的序列为SEQ ID NO:1，而轻链可变区CDR的序列为SEQ ID NO:2。任选地，在任意的这些实施方式中，重链可变区CDR的序列基本为SEQ ID NO:1，而轻链可变区CDR的序列基本为SEQ ID NO:2。任选地，在任意的这些实施方式中，重链可变区CDR的序列为SEQ ID NO:1，而轻链可变区CDR的序列为SEQ ID NO:2，其中每个CDR中有0、1、2或3个保守性氨基酸取代。在一个方面，本发明提供了能够特异性结合整联蛋白αvβ6的嵌合或人源化抗体，其包含序列为SEQ ID NO:3(CDR1)、SEQ ID NO:4(CDR2)和SEQ ID NO:5(CDR3)的重链互补决定区(CDR)，以及序列为SEQ ID NO:6(CDR4)、SEQ ID NO:7(CDR5)和SEQ ID NO:8(CDR6)的轻链CDR，并且每个CDR中有0、1、2或3个保守性氨基酸取代。类似于本申请的其他部分，这里的Kabat编号用于描述重链和轻链可变区中的位置。