[发明专利]具有抗雄激素性质的新型杂芳基酰胺衍生物

说明书

本发明涉及一种具有式(I)的新型杂芳基酰胺衍生物及其N‑氧化物、立体异构体和药学上可接受的盐，其中R_A、R_B、R₁₁、R’、R”、z和X如权利要求中所限定。式(I)的芳基酰胺衍生物具有抗雄激素性质。本发明也涉及用作药物的式(I)的化合物、包含它们的医药组合物，以及它们的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种新型杂芳基酰胺衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物及其在治疗雄激素受体相关疾病中的用途，所述疾病例如为良性前列腺增生症和癌症，特别是前列腺癌和/或去势抵抗性前列腺癌。

背景技术

雄激素由睾丸和肾上腺产生，它们在正常前列腺的发育和生理上发挥着重要作用。可发展成腺癌的良性前列腺增生症(BPH)和前列腺赘生物是雄激素依赖的。针对BPH和前列腺癌(PCa)的治疗选择是降低雄激素在前列腺中的作用。事实上，年龄在40～90岁之间男性有几乎90％都患有BPH或PCa。PCa是与癌症相关的死亡的第二大原因，并且是男性最常被诊断出的恶性肿瘤。PCa在转移性情况下仍是无法治愈的。由于PCa的发生随年龄而增加，因此新诊断病例的数量因人口预期寿命的延长而不断上升。

针对PCa的常规初步治疗是激素或雄激素剥夺疗法(ADT)。实验性ADT最早在1941年被描述。通过手术去势(castration)或通过使用释放激素激动剂的促黄体激素的化学去势的ADT是晚期PCa的普遍接受的一线疗法。参见Perlmutter M,Lepor H.Androgendeprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer RevUrol.2007；9(Suppl 1):S3-S8及其中的参考文献。

最大雄激素阻断通过将ADT与抗雄激素治疗结合而实现。抗雄激素与内源性雄激素(睾酮和二氢睾酮)竞争，以结合在雄激素受体(AR)的配体结合口袋中。AR属于核激素受体超家族，主要表达于生殖组织和肌肉。结合至AR的配体促进其与热休克蛋白和其他分子伴侣分离，引起受体的二聚、磷酸化和随后转运至细胞核中，在细胞核处AR结合至存在于前列腺细胞生长、存活和分化所涉及的多个基因的调控区域中的雄激素应答元件。

首个非甾体抗雄激素，即氟他米特，于1989年被批准用于PCa，而结构上相关的化合物，即比卡鲁胺和尼鲁米特，分别在1995年和1996年推出。在临床应用方面，非甾体化合物因缺乏与其他甾体受体的交叉反应性和具有较好的口服生物利用度而比甾体抗雄激素更有利。在此结构类型的丙酰胺抗雄激素中，比卡鲁胺是市场上最有效、最耐受且领先的抗雄激素。比卡鲁胺描述于例如欧洲专利EP0100172等专利文献中。某些芳基酰胺衍生物也已作为选择性雄激素受体调节剂描述于文献WO 2008/011072A2、WO 2010/116342和WO 2010/092546A1中。

遗憾的是，虽然ADT和抗雄激素治疗通常获得早期有益的响应，但是之后PCa会进展至尽管睾酮水平极低但雄激素剥夺仍无法控制恶性肿瘤的状态。该状态被称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)(或激素难治性前列腺癌，HRPC)，并且是该病的致死形式。据信CRPC在前列腺癌细胞的遗传学和/或渐成性改变之后出现，其特征在于前列腺中已适应激素剥夺环境的癌细胞的生长的再激活。