[发明专利]扎那米韦生物利用度增强的制剂

说明书

相关申请

本申请要求2012年1月5日提交的美国临时专利申请号61/583,526的优先权，其全部内容被引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及增强极性活性剂如扎那米韦(zanamivir)的渗透性和生物利用度。

发明背景

扎那米韦是抗病毒剂类的一员，其通过抑制病毒神经氨酸苷酶——对于流感病毒复制和感染其宿主而言至关重要的酶——发挥作用。除流感A和B外，禽流感病毒(H5N1)也已显示出对扎那米韦敏感。但是，采用扎那米韦口服形式的动物研究已经证明其口服生物利用度很差。

因此，需要这样的神经氨酸苷酶抑制剂组合物：在被口服给予以进行治疗或预防多种适用症——例如流感感染——时，呈现提高的生物利用度和效力。

发明概述

本发明的特征在于，包括扎那米韦和至少一种渗透性增强剂的组合物。组合物可增加能够被运输跨过细胞膜(如Caco-2细胞膜)的扎那米韦的量，并且可使该量相对于在不存在渗透性增强剂的情况下能够被运输跨过细胞膜的量增加至少150％。

适用于本发明实践的渗透性增强剂包括脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸盐、甘油、单辛酸甘油酯、表面活性剂、环糊精、水杨酸钠、乙二胺四乙酸、柠檬酸、壳聚糖、壳聚糖衍生物、氯化N-三甲基壳聚糖、单羧甲基-壳聚糖、氯化棕榈酰肉碱、酰基肉碱、乙二醇四乙酸、3-烷基酰胺基-2-烷氧基丙基-磷酸胆碱衍生物、二甲基棕榈基-铵基丙烷磺酸盐、烷酰基胆碱、N-乙酰化氨基酸、粘膜粘附性聚合物、磷脂、胡椒碱、1-甲基哌嗪、α-氨基酸、矿物油、或类似物。

根据本发明，还提供组合物的口服剂型，其包括治疗有效量的扎那米韦和渗透性增强量的渗透性增强剂。口服剂型可进一步包括包围组合物的肠溶-或pH-敏感性包衣或层。在口服剂型中，渗透性增强剂可以是甘油、单辛酸甘油酯、二甲基棕榈基-铵基丙烷磺酸盐、及类似物。

渗透性增强剂可以，基于扎那米韦和渗透性增强剂的组合重量，以约0.1wt％至约99wt％的浓度存在于组合物中。

根据本发明还提供治疗或预防流感感染的方法。总体上，方法包括将包括扎那米韦和至少一种渗透性增强剂的组合物——包括这种组合物的口服剂型——给予对其有需要的对象。在根据本发明方法使用的组合物中，渗透性增强剂可以是甘油、单辛酸甘油酯、二甲基棕榈基-铵基丙烷磺酸盐、及类似物。

附图简述

图1显示以生理盐水(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中静脉内给予后的各个扎那米韦血浆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#951，正方形指代测试大鼠#952，和三角形指代测试大鼠#953。

图2显示由生理盐水(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中静脉内给予后的平均扎那米韦血浆浓度与时间曲线。

图3显示由Capmul MCM L8制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血浆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#9545，正方形指代测试大鼠#955，和三角形指代测试大鼠#956。

图4显示由Capmul MCM L8制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血浆浓度与时间曲线。

图5显示由甘油制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血浆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#957，正方形指代测试大鼠#958，和三角形指代测试大鼠#959。

图6显示由甘油制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血浆浓度与时间曲线。

图7显示由PBS制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的各个扎那米韦血浆浓度与时间曲线。菱形指代测试大鼠#960，正方形指代测试大鼠#961，和三角形指代测试大鼠#962。

图8显示由PBS制剂(参见实施例5)以1.5mg/动物在雄性Sprague-Dawley大鼠中十二指肠内给予后的平均扎那米韦血浆浓度与时间曲线。