[发明专利]瑞苏伐他汀钙盐I晶型

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型化合物结晶，更具体的说涉及瑞苏伐他汀钙盐的一种新结晶形式。本发明还涉及该结晶形式的制备方法、包含该结晶形式的药物组合物以及该结晶形式在药物治疗方面的应用。

背景技术

瑞苏伐他汀钙，(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸是HMG-CoA还原酶抑制剂，由Shionogi开发，用于每日一次口服治疗高脂血症(Ann Rep,Shionogi,1996,Direct communications,Shionogi,1999年2月8日和2000年2月25日)。瑞苏伐他汀钙是所谓的“超级他汀”，与第一代药物相比，其能够更有效的降低LDL-胆固醇和甘油三酯。瑞苏伐他汀钙具有以下化学式：

欧洲专利EP0521471，首次描述了瑞苏伐他汀钙盐及其制备方法，该方法包括将瑞苏伐他汀钠盐溶于水，加入氯化钙，然后过滤干燥得到无定型瑞苏伐他汀钙。

国际专利申请WO2000042024公开了一种瑞苏伐他汀钙的A晶型，通过加热在水和乙腈混合物中的无定型瑞苏伐他汀钙，然后冷却所得溶液获得A晶型。

国际专利申请WO2005023779公开了一种瑞苏伐他汀钙水合物的B晶型和无水瑞苏伐他汀钙的B1晶型，B晶型通过将无定型瑞苏伐他汀钙溶于水获得，B1晶型则通过除去B晶型的水分获得。

国际专利申请WO2006079611公开了一种瑞苏伐他汀钙的B晶型和C晶型，通过加热在水和阴离子表面活性剂混合物中的无定型瑞苏伐他汀钙或者加热在水和有机溶剂混合物中的无定型瑞苏伐他汀钙，然后冷却获得瑞苏伐他汀钙无水物的B晶型和C晶型。

国际专利申请WO2006079611公开了一种瑞苏伐他汀钙的M晶型，通过加热溶解在水和丙酮混合物中的无定型瑞苏伐他汀钙，冷却所得溶液至室温获得M晶型。

国际专利申请WO01060804公开了瑞苏伐他汀的结晶的铵盐、甲基铵盐、乙基铵盐、二乙醇铵盐、三-(羟基甲基)-甲基铵盐、苄基铵盐和4-甲氧基苄基铵盐。所述申请中公开的制备该甲基铵盐的方法包括使式(I)的瑞苏伐他汀与甲胺在甲醇中反应，过滤且用乙腈洗涤滤过的盐。其它铵盐是通过如下方法制备的：酸化在含水乙腈或水-乙酸乙酯双相溶剂系统中的甲基铵盐，且使如此得到的瑞苏伐他汀酸与相应胺反应。

药物结晶形式往往表现出不同的物理和/或生物学特性，例如在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。药物新晶型为改善药物的药理特性，例如增加药物稳定性、提高药物制剂在体内的生物利用度或溶出提供了可能。因此仍然存在一个需求，获得除现有技术公开晶体之外的瑞苏伐他汀钙盐新晶型，使之具有符合制剂要求，有利于工业化生产和制剂制造。

发明内容

在一方面，本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐的I晶型。

在另一方面，本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐的I晶型，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在下述2θ角有特征峰：6.56，10.16，10.50，12.98，16.22，18.52，20.28和22.4±0.2度。

在另一方面，本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐的I晶型，其X射线粉末衍射图进一步在下述2θ角有特征峰：6.56，10.16，10.50，11.70，12.98，16.22，18.52，20.28，21.22和22.4±0.2度。

在另一方面，本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐的I晶型，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图。

X射线粉末衍射(简称为XRPD或XRD)图谱是这样测定的：将晶体形式的样品安装在单晶硅晶体晶片装置上并借助载物片将样品铺展成薄层。采用D5000衍射仪，令样品以30rpm旋转(以改善计数随机性)并以操作在36KV和20mA铜长细聚焦管发生的波长为1.5406埃的X射线照射。该准直X射线源穿过设定在V20(20mm光程长度)的自动可变发散夹缝。反射的射线被引导穿过1mm抗弥散狭缝和0.15mm探测器狭缝。样品在5°-45°2θ范围内按θ-θ模式接受照射4°/min每0.02°2θ增量(连续扫描模式)。该仪器配备振荡计数器作为探测器。控制和数据采集依靠个人电脑，配装Diffrac AT(socabim)软件。