[发明专利]一种重酒石酸间羟胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种重酒石酸间羟胺的合成方法。

背景技术

重酒石酸间羟胺（metaraminol bitartrate，中文别名：阿拉明，英文别名：Metaraminal bitartrate，CAS号：33402-03-8，分子式C₉H₁₃NO₂·C₄H₆O₆，分子量317.29）为间羟胺的重酒石酸盐。

目前，间羟胺常见的合成方法有如下几种：

1.以间羟基苯丙酮为原料经羟基保护，亚硝化，雷尼镍氢化还原胺化后再脱保护得到目标产物,反应式见式1:

式1

2.以间羟基苯甲醛为原料在D-葡萄糖存在下经酶催化得1-乙酰基-间羟基苯甲醇，在氨存在下还原脱保护得到目标产物，反应式见式2:

式2

3.国内最早的制备方法是以间羟基苯甲醛为原料在酵母糖蜜催化下与乙醛缩合成1-乙酰基-间羟基苯甲醇，再与苯甲胺在Pd-C的催化下作用得到间羟胺，间羟胺与酒石酸成盐得到重酒石酸间羟胺,反应式见式3:

式3

第一种合成方法有4步反应，起始原料间羟基苯丙酮需要定制合成，第二步还原反应涉及到手性还原，限制了工业应用。

第二种合成方法实际上有3步反应，需要用到酶做催化剂，酶的获取、活性、催化能力等涉及的关键技术较多，技术难度大；第二步还原反应仍面临手性还原的问题。

第三种合成方法仍然要用到酶制剂为催化剂与第二种方法类似，两步反应均涉及手性控制。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种重酒石酸间羟胺的合成方法，该合成方法避开了酶催化剂的使用，合成反应原料易得，手性催化剂容易购买或自己制备，合成步骤相对较少，手性控制的效率较高，对映选择性高，产率好，而且反应操作容易控制、安全可靠，能够为后期工业化放大生产奠定基础。

实现本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：

一种重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于按以下步骤进行：

1)加成反应:将硝基乙烷与间羟基苯甲醛，以醋酸铜一水合物、胺和金鸡纳生物碱为催化剂,于-20℃∽-25℃的无水乙醇中反应35∽45小时,得到前反应液;该反应有一定的立体选择性，能选择性的形成含有（R,R），（R,S)，（S,S），（S,R)四种构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇;其中,硝基乙烷的用量为间羟基苯甲醛的3∽20倍摩尔量;

2)加成反应后处理及纯化:用盐酸调节前反应液的pH至2∽4，于45∽60℃减压，旋转蒸发除去溶剂和过量的硝基乙烷，加入水后用萃取溶剂萃取3∽4次，合并萃取相，浓缩至干；用结晶溶剂结晶纯化后，得到结晶产物;

3)催化氢化:将步骤2）得到的结晶产物用无水乙醇溶解后加入Pd-C，Pd-C的重量为结晶产物的重量的5∽10%；用氢气置换反应容器中空气后，通入常压下的氢气，于室温下搅拌反应35-45小时，过滤除去Pd-C，60℃下减压蒸发除去乙醇,得到氢化还原产物，1-胺基乙基-间羟基苯甲醇；其中，(R,S)构型的1-胺基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为85∽95%;

4)成盐:将氢化还原产物用无水乙醇溶解完全后，加入1倍摩尔质量的L(+)-酒石酸的饱和乙醇溶液，于4∽10℃放置析出结晶产物，用无水乙醇重结晶1次后，得到重酒石酸间羟胺成品。

具体合成线路见式4：

式4

实现本发明的目的还可以通过采取如下技术方案达到：

实现本发明的一种实施方式是：在步骤1）中，(R,S)构型及(S,R)构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为至少50%。

实现本发明的一种实施方式是：在步骤2）中，((R,S)构型及(S,R)构型的1-硝基乙基-间羟基苯甲醇的对映体过量为至少60%;

实现本发明的一种实施方式是：在步骤1）中，所用催化剂中的金鸡纳生物碱为辛可宁或奎尼丁。

实现本发明的一种实施方式是：在步骤1）中，所用催化剂中的胺选自咪唑,优选2,4,5-三甲基咪唑。

实现本发明的一种实施方式是：在步骤1）中，所述催化剂的总用量为原料中的间羟基苯甲醛的质量的9∽25%。