[发明专利]一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术，具体地涉及一种用于治疗骨髓增生异常综合症的组合物及其制备方法。

背景技术

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭、高风险向急性髓系白血病(AML)转化。近几年用于治疗骨髓增生异常综合症药物治疗进展缓慢，疗效差，目前有效率不到50％。骨髓移植可治愈，但风险大，费用昂贵。

来那度胺(Lenalidomide)，化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，分子式C₁₃H₁₃N₃0₃，其分子量为259.2606，是一种难溶于水的化合物，溶于有机溶剂和低pH值溶液。在pH4.6，6.8和7.4的介质中有较低的溶解度(0.4-0.5mg／mL)，在0.1N HCl中有较高溶解度(18mg／mL)，易溶于DMSO(100mg／m1)，微溶于甲醇，乙醇和乙腈，需通过微粉化或形成强酸盐等方法来提高水溶性。

来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和多发性骨髓瘤(MM)，于2005年获FDA批准上市。

来那度胺作为免疫调节剂的代表性药物，具有独特的双重作用机制。一方面来那度胺有直接抗肿瘤的作用，它能抑制肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞死亡；另一方面来那度胺可以激活免疫效应细胞，引起细胞因子的合成，增强免疫系统的功能。这两种作用结合起来具有很强的抗肿瘤作用。

API(活性药物成分)的溶解性对其生物利用度有很大的影响，并且影响其在药剂剂型中的剂量大小。关于剂量大小，与难溶性的API相比，易溶性的API意味着只需要较少的API来提供相同的治疗效果，同时也降低可能由于大量摄入API引起的任何副作用带来的风险。提供溶解性最好的API形式以降低剂量大小，并使由于较大剂量的API引起的任何副作用问题最小化，从而进一步提供具有极好生物利用度的组合物是药剂发展的重要方向。

口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes-Whitney溶出速度方程，dc／dt=K·S·C(dc／dt为药物溶出速度，S为药物表面积，C为溶解度)，溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。

有许多的方法可以提高难溶性药物的生物利用度，包括药物的微粉化技术，将难溶性的药物制成可溶性的药物盐类，通过改善疏水性药物的润湿性，采用混合溶媒和有机溶剂，微乳化技术，环糊精包合技术和固体分散体技术均可用于提高药物的溶解度。

目前国内外上市的来那度胺产品只有普通胶囊剂瑞复美(Revlimid)，由Celgene生产，目前已在全世界70个国家获批，治疗了近30万例多发性骨髓瘤患者。胶囊剂规格有5mg、10mg、15mg和25mg。来那度胺在体内吸收快而且半衰期(t_1／2)短，平均半衰期在健康受试者约为3小时，在MM或MDS患者约为3～5小时。来那度胺在服用后在短时间内达到最高血峰浓度(Cmax)，Tmax在健康受试者为0.625～1.5h小时，在MM或MDS患者约为0.5～4.0小时。

专利号US7119106提供了来那度胺或其酸加成盐的药物组合物，其特征在于，以明胶溶液将甘露醇和乳糖混合物湿法制粒，然后与来那度胺及其他辅料压制成咀嚼片；或以淀粉糊作为粘合剂湿法制粒，然后压片；或把活性成分、微晶纤维素、月桂醇硫酸钠、硬脂酸镁干混后填充成明胶干填胶囊。

专利号为CN101537184A提供了一种水难溶性药物的组合物及其制备方法，将来那度胺、PVP和尤特奇树脂溶于乙醇后喷在乳糖颗粒／小丸表面，然后混合硬脂酸镁等其他辅料填充胶囊或压制成片。

专利号为CN201010139836.1提供了来那度胺普通口服固体制剂的制备方法，其特征在于，由来那度胺、预混粉、交联羧甲基纤维素钠以及硬脂酸镁组成，以聚维酮溶于无水乙醇作为粘合剂进行湿法制粒。预混粉为重量比2：3的乳糖与微晶纤维素混合物。