[发明专利]一种2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种可用作黄嘌呤氧化酶抑制剂中间体的2-芳基腈噻唑衍生物的制备方法。

背景技术

痛风（Gout）是长期嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾病。高尿酸血症是引起痛风的主因。治疗高尿酸血症的药物大致分为两类：尿酸排泄促进剂和尿酸合成抑制剂（黄嘌呤氧化酶抑制剂）。

非布索坦是第一个非黄嘌醇类新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，其通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸从而达到降低血尿酸的目的；临床实验表明，其耐受性好，能有效控制血尿水平，临床上用于治疗痛风。该药首先由日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市，IPSEN公司在欧洲申请上市，FDA于2009年2月已批准在美国上市。

化合物(I)为重要的非布索坦中间体：

其中，R¹为C_1-6烷基或C_6-10芳基。

传统的中间体合成路线是串联地连续进行的，可分为两种：一种是在苯环上先引入硫代酰胺基，使其与2位带有离去基团的乙酰乙酸乙酯反应，成环，形成基本骨架，然后再于苯环上引入氰基，类似的工艺可见于WO1992009279，JP6293746，JP6329647，JP10045733，JP10139770，WO2010142653，WO2012014117，WO2012032528，CN101665471，CN101759657，CN102002016，CN102070559，CN102079731，CN102229581；另一种则刚好相反，首先形成双氰基化合物，将其中一个氰基转换成硫代酰胺后，继续与2位带有离去基团的乙酰乙酸乙酯反应，成环，形成重要的非布索坦中间体。类似的工艺可见于CN101863854，WO2011141933，CN101497589，JP6345724，Heterocycles,1998,47(2);857-964，WO2011082623，CN101386604，CN102276550。此外，对传统工艺的优化还包括以下专利：WO2011031409，WO2011139886，WO2012066561，WO2012073259，WO2012131590，CN102234253，CN102002017，CN101723915。

传统的线性合成法，通常路线比较长，其中所涉及的官能团转换非常频繁。在分子中构建并引入氰基时，若通过重氮化或取代等途径，常会用到剧毒的氰化钾、氰化亚铜等试剂，若采用引入醛基，再转换成氰基的办法，虽可以避免使用氰化物，却会用到多聚磷酸、三氟乙酸或是其他混合酸做反应溶剂，腐蚀性强，安全性低，且容易造成污染。而在构建关环反应生成噻唑环时，则需首先引入硫代酰胺基团，常常会用到硫代乙酰胺、五硫化二磷、甚至气体硫化氢，试剂毒性较大，且伴随恶臭气味，污染加重。

近几年，部分公司开始采用汇聚合成法，即利用金属催化的芳环偶联反应，将苯环片段与噻唑环片段结合起来，形成中间体(I)。例如，WO2007097403，WO201107367和CN102285937中记载了利用Suzuki偶联，来实现基本骨架构建，但是，由于此方法使用了硼试剂，且中间体需要分离提纯，故成本偏高。事实上，大多数偶联反应除催化剂外，常常需要另添试剂（如有机酸，铜试剂等），增加了对设备的要求和环境的污染，同时，常规的偶联反应基本上都需在回流或者高温的条件下进行，且部分反应的时间可达数天，耗能较大，不适于工业放大。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种适合工业化生产的非布索坦骨架构建的新方法。该方法首先将苯环片段与便宜的锌粉反应，得到有机锌化合物，化合物不需分离提纯，直接与噻唑环片段偶联，即可得到非布索坦中间体，该偶联的反应条件温和，尤其以室温下的反应收率最高，杂质最少，操作简单，安全可控，能耗较低，特别适合工业化生产。

本方法步骤简短，原料便宜，条件温和，总收率高，且对操作人员和环境的影响较小。

本发明提供一种制备2-芳基腈噻唑衍生物(I)的方法，包括：在适当溶剂中，使式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行偶联反应，得到目标化合物(I)：

其中，X为Cl、Br或I；