[发明专利]一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，它是用于制备喹诺酮抗生素药物的原料中间体。 

背景技术

如结构式(I_a)的8-氯代喹诺酮衍生物是制备喹诺酮羧酸衍生物的原料中间体，该化合物在抗革兰氏阴性菌和阳性菌方面具有令人理想的效果，并且它们对需氧菌和厌氧菌都具有较强的活性和广谱作用。该化合物吸收充分，而且对细胞的毒性较低，有广阔的应用前景制备8-氯代喹诺酮衍生物根据原料中是否含氯可以分为两种： 

1、中国专利CN1201459A从3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯开始合成8-氯-6-氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。 

该反应环合时温度高，容易产生杂质，产率降低，并且要得到高纯度的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸相当困难，其难以合成，所以这种化合物作为原料似乎没有经济价值，难以进行大规模生产。 

2、发表于有机化学杂志(Org Process Res&Dev2006，4，751)提供了8-氯喹诺酮化合物新的合成方法，从2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料，合成8-氯-6-氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。 

该法关键步骤是在8位进行选择性氯化，但是由于7位的取代氨基较活泼，用氯化容易开环产生杂质，并且难以除去。反应条件比较苛刻。 

发明内容

本发明的目的是提供一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，该方法简单，经济而又容易操作，该方法具有较高的实际应用价值。 

本发明所述8-氯代喹诺酮衍生物的化学结构如式(I_a)： 

R₁选自氢、C₁～C₅烷基、C₃～C₅脂环烃或以下的基团之一： 

其中， 

R₂选自氢原子或C₁-C₄烷基； 

R₃选自氢、氟、氯、溴或碘； 

R₄、R₅、R₆、R₇、R₈分别独立地选自氢、氟、氯、溴、C₁-C₄烷基、被氟或氯取代的C₁-C₄ 烷基、C₁-C₃烷氧基、被氟或氯取代的C₁-C₃烷氧基、氨基或被C₁-C₃烷基取代的氨基按以下步骤制备： 

(1)当R₂为C₁-C₄烷基时，以式(II_a)化合物为原料，将式(II_a)化合物溶解在溶剂中，在催化剂作用下，0-100℃温度下与氯化试剂反应而得R₂为C₁-C₄烷基的式(I_a)化合物； 

R₂’选自C₁-C₄的烷基；反应式如下： 

此式中，R₂＝R₂’； 

(2)当R₂为氢时，将步骤(1)所得的R₂为C₁-C₄烷基的式(I_a)化合物在极性溶剂中水解而得R₂为氢的式(I_a)化合物。 

反应式如下： 

此式中R₂为C₁-C₄烷基。