[发明专利]一种冻干重组人生长激素胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物化学领域，具体涉及一种冻干重组人生长激素胶囊及其制备方法。

背景技术

人在幼年时，如果生长激素分泌不足，会导致生长发育迟缓，身体长得特别矮小，称“侏儒症”，对侏儒症应尽早给予生长激素治疗。人生长激素是由脑垂体前叶含有嗜酸性粒细胞所分泌的，由191个氨基酸残基构成的单一肽链的激素，其基本功能是刺激机体组织的发育，促进人体的骨骼，软骨和组织的生长，生长激素对中间代谢及能量代谢也有影响，具体可促进蛋白质合成，增强对钠、钾、钙、磷、硫等重要元素的摄取与利用，同时通过抑制糖的消耗，加速脂肪分解，使能量来源由糖代谢转向脂肪代谢。早在二十世纪八十年代，由于生长激素来源稀少，导致其未能得到广泛应用。

近年来科学家已用基因工程方法将人类生长激素基因从染色体 DNA 链上分离出来，重组到质粒上，并用大肠杆菌进行表达，依靠大肠杆菌发酵生产重组人生长激素（rhGH）。rhGH 的氨基酸含量、空间构象及序列与人生长激素完全相同，具有与人体内源性生长激素等同的生物学作用：刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，刺激软骨基质细胞增长，刺激成骨细胞分化、增殖，引起线性生长加速及骨骼变宽；促进全身蛋白质合成，纠正手术等创伤后的负氮平衡状态，纠正重度感染及肝硬化等所致低蛋白血症；刺激免疫球蛋白合成，刺激淋巴样组织、巨噬细胞和淋巴细胞的增殖，增强抗感染能力；刺激烧伤创面及手术切口胶原体细胞合成纤维细胞以及巨噬细胞分裂增殖，加速伤口愈合；促进心肌蛋白质合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量，调节脂肪代谢，降低血清胆固醇、低密度脂蛋白的水平；补充生长激素分泌不足或缺乏，调节成人的脂肪代谢、骨代谢、心肾功能。生长激素的临床应用已有近半个世纪，大量的动物实验及临床研究表明生长激素疗效确切，副作用极少。但其在水溶液中不稳定，易氧化、脱酰胺、聚合等，从而导致生物活性下降甚至丧失。重组人生长激素(rhGH)受物理或化学因素的影响很大，在外界条件发生变化时，重组人生长激素的性质常有所改变，因此会表现出不稳定的性质。人们把多肽和蛋白质的不稳定性分为两种：即物理不稳定性和化学不稳定性。提高重组人生长激素稳定性的途径：1）聚乙二醇(PEG)修饰；2）使用辅料和添加剂；3）真空冷冻干燥技术；因而防止氧化、防止脱酰胺、防止聚合是重组人生长激素制剂研究的重要课题，在加工、储运过程中保证重组人生长激素的质量和稳定性是非常必要的。

冷冻干燥（简称冻干）是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。由于整个操作过程都处于低温状态，故这种方法尤其适合不稳定的蛋白质药物制剂的制备，冻干后的蛋白质药物呈疏松状饼块样，不仅有利于保存，而且有利于蛋白质药物重溶后的复性。然而冻干过程是一个复杂的相变过程，在冻结、冷融、干燥和储存过程中，存在着多种诱导药品中蛋白质变性的因素，故常需使用一些保护剂来稳定处方中的蛋白质。优良的保护剂不仅能够在整个冻干过程中对其起到良好的保护作用，而且能够对成品储藏期内蛋白质药物的变性起到抑制作用，因为蛋白质药物在储存期的变性率往往比整个冻干过程中的变性率要大，然而多数在溶液中很有效的蛋白质保护剂对干燥态的蛋白质并无保护作用，甚至还会加速蛋白质药物的不稳定化。另外冻干保护剂的种类繁多，机制复杂，而每类蛋白质药物特性也千差万别，因而只有依据药物本身特性合理的选用这些辅料，并配合科学的加工工艺，方可制备出高质量的冻干产品。由于 rhGH 的理化性质，它在水溶液中很不稳定，杂质的产生使药物的生物活性有了很大的损失。冻干制剂在患者使用之前需要先溶解为液态，这就需要在冻干配方中有一种能够保证药物在溶解后的稳定的缓冲体系，为了保证冻干前蛋白生物活性的稳定，以及蛋白类药物冻干复水后，得以保持蛋白的生物活性，因此需要研制出稳定的液体制剂。

发明内容

本发明旨在解决现有技术存在的上述不足，目的是提供一种冻干重组人生长激素胶囊，其将经保护液处理后的重组人生长激素冻干粉与中药荷叶、熟地黄、菟丝子、黄柏复配，增强其保健促生长的功效的同时，延长产品作用时间，并确定了保护剂的配方和用量。

本发明的另一目的是提供该冻干重组人生长激素胶囊的制备方法，该方法先分别对原料进行预提取，将重组人生长激素进行保护剂处理，并冻干处理，再将各组分混匀制得胶囊，工艺严谨科学，易实现工业化推广。

实现上述目的的技术方案是：