[发明专利]一种肾小球靶向微粒给药系统及其制备方法

说明书

背景技术

肾脏是人体重要的排泄器官，它通过肾小球的滤过作用让小分子量的物质能自由滤过形成原尿，并最终以尿液的形式排出体外。国际肾病学会发布的最新权威数据表明，慢性肾脏病发生率大约为11%，年龄越大发病率越高。肾脏发病的原因主要是由于原位复合物和循环免疫复合物的形成和炎症因子侵犯肾脏导致肾小球滤过膜分子屏障和电荷屏障受损，肾小球滤过膜对大分子物质的通透性增加造成的。

目前临床上用于治疗肾脏疾病的药物主要有糖皮质激素类以及其他免疫抑制类药物。这些药物均存在一定程度的毒副作用，如糖皮质激素类药物可引发骨质疏松、消化系统溃疡等；烷化剂类免疫抑制剂会产生明显的骨髓抑制作用；雷公藤类免疫抑制剂则对机体的消化系统、生殖系统等有明显的毒性。为了解决上述药物的缺点，肾脏靶向给药系统得到了较为广泛的关注，其中以肾小管靶向系统的研究最多。张志荣等对此进行了深入研究，并申请了申请号为CN200610020167.X、200610020991.5、201110262847.3的发明专利申请，还有彭文等人申请的申请号为201110343188.6的专利，上述研究均是以肾小管为靶点的肾靶向给药系统的研究。发明人在此之前同样对靶向系统进行了研究申报了CN201210325919.9的发明专利申请，并取得了专利权。然而，我们发现将药物靶向到肾小管进行肾脏疾病，特别是作为肾脏疾病主要累及的肾小球疾病治疗时，很难将药物运送到肾小球细胞发挥治疗作用。

近期的研究表明，肾小球的免疫应答在整个肾脏疾病发生发展过程中起至关重要的作用。肾小球系膜细胞是肾小球重要的固有细胞之一，它与自身的细胞外骨架结构共同组成了肾小球系膜，位于肾小球中心区域，支撑肾小球丛。各致病因素导致系膜细胞增殖及合成细胞外基质增加，是慢性肾小球肾炎发生、发展及肾小球硬化的重要病理基础。它具有许多生物学功能，在上述病理过程中，有许多细胞因子参与，通过自分泌、旁分泌途径作用于肾小球系膜本身，导致系膜区大量免疫复合物的沉积，影响免疫介导的肾脏疾病的进展。因此，如果能使药物靶向到系膜细胞，抑制炎性物质或中断免疫应答过程，这将对肾脏疾病起到最好的治疗效果；同时，还能降低药物用量并降低药物毒副作用。因此，迫切需要制备得到具有肾小球细胞靶向作用的药物递送系统。

申请人经过大量的实验，通过深入的研究，制备得到一种能靶向到肾小球系膜细胞的微粒给药系统。

发明内容

本发明提供一种肾小球靶向微粒给药系统，其中，微粒可以是脂质体、纳米粒或者胶束。

微粒粒径在70-170nm之间，确保微粒能通过肾小球血管内皮孔道（大小130-170nm之间），同时又不能透过肾小球基底膜孔道（30-70nm）。

微粒由以下材料制备而成，包括磷脂或其类似物、烷氧基苯甲脒衍生物、PEG或者其衍生物，以及附加剂，按照本领域的常规方法制备得到。

其中磷脂或者其类似物选自磷脂、磷脂以外的脂质。

脂质体可通过薄膜分散法、注入法、高压乳匀法、冷冻干燥法等本领域常规的制备；纳米粒可通过乳化凝集法、溶剂挥发法等本领域常规的制备；胶束可通过乳化法、溶剂挥发法、透析法、冷冻干燥法等本领域常规的制备得到。

微粒表面采用烷氧基苯甲脒衍生物修饰，或者直接将烷氧基苯甲脒衍生物作为载体制备微粒；烷氧基苯甲脒衍生物结构如下：其中，n和m范围在10～20之间。优选3,5-二-十八烷氧基苯甲脒、3,5-二-十五烷氧基苯甲脒。

微粒表面采用PEGs或者其衍生物进行修饰或者包被，PEGs分子量可在2000-20000之间，确保微粒在体内逃逸机体细胞的吞噬，最大限度蓄积于肾小球系膜细胞中。

本发明所述的PEGs是聚乙二醇，一种具有两个末端羟基基团的线性，乙烯PEG重复单元的水溶性聚合物。根据它们的分子量，将PEGs进行分类；例如，PEG具有约2,000-5,000道尔顿的平均分子量。PEGs包括下列：单甲氧基聚乙二醇、单甲氧基聚乙二醇-琥珀酸酯、单甲氧基聚乙二醇-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、单甲氧基聚乙二醇-胺、单甲氧基聚乙二醇、或单甲氧基聚乙二醇-咪唑基-羰基。

所谓“磷脂”是生物体膜的主要构成成分，分子内具有由长链烷基构成的疏水性基团和由磷酸基团构成的亲水性基团的两亲性物质。作为磷脂，可以举出磷脂酰胆碱(＝卵磷脂)、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂等鞘氨醇磷脂、或心磷脂等天然或合成的磷脂或其衍生物、及上述物质通过常用方法氢化的物质等。