[发明专利]一种新型抗凝血药物的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种抗凝血药物利伐沙班的制备方法。 

背景技术：

利伐沙班（Rivaroxaban）结构式如下： 

为德国拜耳医药和美国强生公司联合研发成功。2008年在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。利伐沙班是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板（PT）和凝血酶原时间（aPTT），从而延长凝血时间，减少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。利伐沙班也是防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。 

中国专利200610081919.3报道了该类化合物及其合成方法，该方法是以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经缩合反应、关环反应、脱保护反应得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮，4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐与5-氯噻吩-2-羧酸在缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的作用下得到利伐沙班。反应路线如下： 

但该方法中使用的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，另外还可以使用N，N′‐二环己基碳化二亚胺、1‐羟基‐1H‐苯并三唑的一水合物等，该方法的缺点在于，缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)价格较高，反应收率较低。 

该专利同时报道了4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮与5-氯噻吩-2-酰氯反应得到利伐沙班，反应路线如下： 

但5-氯噻吩-2-酰氯由5-氯噻吩-2-羧酸经二氯亚砜氯化制备得到，二氯亚砜具有较强的腐蚀性，而且氯化反应产生大量氯化氢气，腐蚀设备、不易于生产操作、增加了生产中产生的废气废液的后处理难度，因此，使用5-氯噻吩-2-酰氯可以降低利伐沙班的合成成本，但增加了利伐沙班的生产成本。 

Organic Process Research&Development2003,7,533-546报道了利伐沙班另 外一种合成方法，以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料，经两次取代反应、关环反应、脱保护得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮三氟乙酸盐，与5-氯噻吩-2-酰氯缩合得到利伐沙班。 

但该路线的最后一步与WO0147919的方法相同，仍然未解决工业生产时腐蚀设备、不易于生产操作、产生酸性废气废水等问题，同时收率不高。 

发明内容：

本发明经过筛选，找到了一种适合制备利伐沙班的缩合剂，同时选择合适的原料进行投料，解决了现有技术的问题。 

为此，本发明提供了一种利伐沙班的合成方法：4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐，以及5-氯噻吩-2-羧酸为原料经缩合得到，其反应式如下 

其中缩合反应所用的缩合剂选自：N'N-羰基二咪唑(CDI)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，其结构式如下： 

N'N-羰基二咪唑(CDI) 

N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC) 

其中缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)的使用量为4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐摩尔量的1-2倍。 

缩合反应使用的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷(CHCl3)、四氢呋喃(THF)或以上几种溶剂的混合溶剂。 

缩合反应的温度为0-70℃。 

缩合反应的时间为2-48小时。