[发明专利]一种新型抗凝血药物的合成方法

权利要求书

1.一种利伐沙班的合成方法，其特征在于，包括4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐与5-氯噻吩-2-羧酸在缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下进行反应的步骤。

2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，缩合剂N'N-羰基二咪唑(CDI)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)的使用量为4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐摩尔量的1-2倍，4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐与5-氯噻吩-2-羧酸的摩尔比为1:1。

3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，反应使用的反应溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或以上溶剂的混合溶剂。

4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，反应温度为0-70℃；反应时间为2-48小时。

5.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮的盐选自盐酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙二酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、L-扁桃酸盐。

6.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤如下：将5-氯噻吩-2-羧酸溶解于反应溶剂中，加入N'N-羰基二咪唑，室温搅拌1小时，加入4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐，继续搅拌12-48小时，将反应液倒入水中，搅拌均匀后，过滤干燥得到利伐沙班。

7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤如下：将5-氯噻吩-2-羧酸、4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐，溶解于溶剂中，加入N,N'-二环己基碳二亚胺，室温搅拌12-48小时。将反应液倒入水中，搅拌均匀后，过滤、干燥得到利伐沙班。

8.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤如下：5‐氯噻吩‐2‐羧酸溶于DMF，加入N'N‐羰基二咪唑搅拌反应1小时，加入三乙胺和4‐[4‐[(5S)‐5‐(氨基甲基)‐2‐氧代‐3‐恶唑烷基]苯基]‐3‐吗啉酮盐酸盐、三氟乙酸盐或其L-扁桃酸盐，继续搅拌反应24小时，将反应液倒入水中，搅拌反应2小时，过滤干燥得到利伐沙班。

9.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤如下：250ml反应瓶中，加入1.6g5‐氯噻吩‐2‐羧酸、100ml DMF，搅拌至溶解，加入1.6gN'N‐羰基二咪唑，室温搅拌1小时，加入3.2g4‐[4‐[(5S)‐5‐(氨基甲基)‐2‐氧代‐3‐恶唑烷基]苯基]‐3‐吗啉酮盐酸盐、三氟乙酸盐或其L‐扁桃酸盐，继续搅拌24小时，将反应液倒入100ml水中，搅拌2小时，过滤干燥得到利伐沙班。

10.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，250ml反应瓶中，加入1.6g5-氯噻吩-2-羧酸、100ml DMF，搅拌至溶解，加入1.6gN'N-羰基二咪唑，室温搅拌1小时。加入3.2g4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮L-扁桃酸盐，继续搅拌24小时。将反应液倒入100ml水中，搅拌2小时，过滤得到利伐沙班。