[发明专利]一种改善晶体药物稳定性的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种改善晶体药物稳定性的药物组合物及其制备方法。

背景技术

物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型。药物多晶型在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率、溶解度却最小，因此生物利用度也差。不稳型则相反。亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态，因而总的单位表面自由能较大，更易被水润湿。在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因此亚稳态的晶体粒子更易分散，从而提高了溶出度。临床上常用的药物中有些是对晶型有明确的要求，对于特定的药物必须是规定的药物晶型才属于合格的产品，否则其他晶型是不能在临床上使用的。所以在多晶型药物研制成固体口服制剂时，就需要对药物的晶型进行研究，为确保药物制剂中晶型物质为有效型，就必须掌握不同晶型物质之间的转变规律，以保证晶型药物原料在剂型中保持稳定可控的晶型状态，而不易产生转晶现象。因此，如何能保证药物的晶型在制剂的制备过程和室温放置过程中保持不变就显得尤为重要。 

　  目前，已报道的多晶体药物有很多，包括广谱抗菌药、抗高血压药物、治疗糖尿病药、抗精神失常药物、抗血小板聚集药物、核苷类抗病毒药物、抗抑郁药物、抗生素药物、治疗十二指肠溃疡药物、镇痛药等等。这些药物中大多数都有多种晶型。例如广谱抗菌药加替沙星有7种晶型、曲伐沙星有4种晶型；治疗糖尿病药马来酸罗格列酮有3种晶型、曲格列酮有6种晶型；抗血小板聚集药氯吡格雷有3种晶型；核苷类抗病毒药阿德福韦酯有5种晶型；抗溃疡药物西咪替丁有4种晶型、法莫替丁有3种晶型等等。

典型的以抗抑郁药物阿戈美拉汀为例，目前已发现了阿戈美拉汀Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ等多种晶型。阿戈美拉汀片剂为临床上常用的剂型，但在晶I型的阿戈美拉汀片剂制备过程中存在如下的难点：

（1）晶I型阿戈美拉汀原料药，对粉碎、研磨、压力、热等敏感，均有不同程度的转变为II型结晶。以下是晶I型原料粉碎、研磨、压片（10kg压力）通过DSC测定其变化（见附图1～4）。

结果表明：晶I型阿戈美拉汀原料在粉碎、研磨、压片的过程中晶型有明显的变化，转化为II型结晶。

（2）辅料选择面窄：像常用辅料微晶纤维素、预胶化淀粉等均不可用，主要原因在于，上述辅料能加速阿戈美拉汀晶型的转变；转化为II型。因此，采用常规制粒压片工艺均不能保证晶I型稳定。原料和辅料直接压片或干法制粒压片，晶型立即会发生转变；用普通湿法制粒工艺，转变更为明显。

另外，法国瑟维尔实验室的专利申请CN200510071611.6 ，其中关于晶II型的合成工艺及药物组合物在2007年获得中国专利授权，其晶II型阿戈美拉汀得到保护。中国专利CN101704763A介绍了晶I型制备方法。通过此方法制备得到的晶I型阿戈美拉汀，在实际的片剂制备过程中晶I型极易转化成II型，进一步稳定性试验也存在进一步转化为II型的可能（我们制备的样品片剂在加速2个月后经粉末衍射检查：原料药几乎全部转化为II型）。晶型的变化，会带来药物在生物利用度上的不一致。因此，解决晶型在口服制剂制备过程及保存中的稳定性是非常重要的。一般说来，亚稳态晶型药物的生物利用度是不亚于稳定晶型药物，因此，对亚稳态晶型药物进入临床应用具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种改善晶体药物稳定的药物组合物及其制备方法。为实现此目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种改善晶体药物稳定性的药物组合物，其特征在于它是由亚稳态晶体药物、保护剂和药用辅料组成；所述的保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇中的一种或多种混合物。其中亚稳态晶体药物：保护剂：药用辅料的重量份数比为1：0.1-1：0.1-10。

本发明所述的亚稳态晶体药物为广谱抗菌药、抗高血压药物、治疗糖尿病药、抗精神失常药物、抗血小板聚集药物、核苷类抗病毒药物、抗抑郁药物、抗生素药物、抗溃疡药物、镇痛药、治疗老年痴呆药、治疗哮喘药物、抗艾滋病药、抗癌药。