[发明专利]一种爱曲伯帕的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机合成方法，具体的说是涉及一种爱曲伯帕的合成方法。 

背景技术

英国葛兰素史克公司开发的爱曲伯帕(eltrombopag olamine,商品名为Promacta)中文化学名称：3c-{(2Z)-2-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2c-羟基-3-联苯基甲酸-2-氨基乙醇盐(1：2)；分子式： 

C25H22N4O4；相对分子质量：564.65；CAS登记号：496775-61-2。于2008年11月获得FDA批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者。2012年11月19日批准小分子血小板生成素受体激动剂eltrombopag（商品名:Promacta）用于慢性丙型肝炎患者的血小板减少症治疗。在美国以外的其它地方药名为Revolade。 

目前，有文献报道的爱曲伯帕的合成主要有以下几种方法： 

史密丝克莱恩比彻姆公司在2001年在中国申请的CN01813340专利中报道了两条关于爱曲伯帕的合成路线法见下式： 

其中路线1以邻溴苯酚为起始原料，经硝酸硝化、Suzuki偶联、硝基氢化还原及重氮化偶合反应四步化学合成最终得到以曲波帕终产品。该工艺路线步骤较少，但是存在一些不足。第一，低温硝化不易控制，尤其是在大生产过程中存在一定的危险，并且选择性很差，收率仅为25%左右。第二，起始物料采购价格均较贵，且收率低，使得爱曲伯帕的生产成本高昂，没有实际产业化价值。第三，偶联催化剂四（三苯基膦）钯不宜存放。路线2较路线1，反应步骤多出两步操作，分别是酚羟基甲基保护和其相应的脱保护步骤，反应步骤的增加使得终产品的收率更低，其起始物料昂贵生产成本高的不足没有得到根本解决。 

英国葛兰素史克公司于2011年9月申请的世界专利WO2013072921。该专利介绍了一种新颖的合成爱曲伯帕及其类似物的合成路线，具体合成路线如下所示。 

该合成方法同样存在起始物料价格昂贵，生产成本较高的缺点。 

发明内容

本发明的目的是提供一种反应选择性好，且产物收率高、生产成本低、条件温和，易于工业化的爱曲伯帕合成方法。 

本发明所提供的一种爱曲伯帕的制备方法，包括以下步骤： 

（a）在合适的有机溶剂中，利用溴代试剂和叔丁胺将邻溴苯酚选择性合成2-溴-6-硝基苯酚相应的铵盐，再在稀酸和有机溶剂中提取得到2-溴-6-硝基苯酚。 

（b）在碱的存在下，用金属钯及其盐作催化剂，使2-溴-6-硝基苯酚与3-羧基苯硼酸在适合的溶剂中进行偶联反应，得到3′-硝基-2′-羟基联苯-3-羧酸。 

（c）以金属钯作为催化剂，在合适的供氢体的作用下，硝基还原得到3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸。 

（d）在稀盐酸的环境下，低温下加入3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸，加入亚硝酸钠进行重氮化反应，再与2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮在合适的碱下进行偶联反应，最终得到3-[2-[(2Z)-1-(3,4-二苯基)-1,5-二氢-3--5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2-羟基-[1,1-联苯]-3-羧酸，即爱曲伯帕酸。 

在一个实施方案中，在步骤（d）之前还应保护步骤（e）： 

（e）3,4-二甲基苯肼盐酸盐和乙酰乙酸乙酯在合适的醋酸盐作催化剂下，以醋酸作为溶剂，合环脱水得到2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3- 酮。 

在一个实施方案中，步骤（a）使用溴代试剂，所述溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、单质溴或是两者的混合物。所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、或丙酮等有机溶剂，或它们中的任意混合物。邻硝基苯酚与溴代试剂及叔丁胺的摩尔比范围为1:0.5-2:0.5-2,优选1:1.2:1.3。 

在一个实施方案中，步骤（a）采用如下步骤：先将邻溴苯酚溶于二氯甲烷中，降温至0度左右，将叔丁胺和一定量的二氯甲烷混合的溶液在0-5度下慢慢滴加到上述反应体系中，滴加完毕后，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺到体系中，加料完毕后，升至室温，用TLC跟踪反应至无原料点。抽滤得到褐色固体粉末，即为2-溴-6-硝基苯酚的叔丁胺盐。