[发明专利]一种爱曲伯帕的合成方法

权利要求书

1.一种爱曲伯帕的制备方法，包括下列步骤：

（a）在有机溶剂中，利用溴代试剂将邻硝基苯酚选择性合成2-溴-6-硝基苯酚；

（b）在碱的存在下，用钯金属或其金属盐作催化剂，使2-溴-6-硝基苯酚与3-羧基苯硼酸进行suzuki偶联反应，得到3′-硝基-2′-羟基联苯-3-羧酸；

（c）在有机溶剂中，供氢体作为氢源，金属钯作催化剂，使3′-硝基-2′-羟基联苯-3-羧酸进行硝基还原得到3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸。

（d）上述3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸在低温下与亚硝酸钠反应发生重氮化反应，再在有机弱碱下与中间体2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮发生偶合反应得到爱曲伯帕游离酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（d）之前还包括步骤（e）：

（e）在有机溶剂中，在有机碱的情况下，3,4-二甲基苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙酯发生脱水环合得到中间体2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮。

3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤（a）使用溴代试剂，所述溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、单质溴或是两者的混合物。所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、或丙酮等有机溶剂，或它们中的任意混合物。邻硝基苯酚与溴代试剂及叔丁胺的摩尔比范围为1:0.5-2:0.5-2,优选1:1.2:1.3。

4.根据权利要求3中所述的方法，其特征在于，步骤（b）具体为：所述的有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、或异丙醇等醇类有机溶剂，或是四氢呋喃、1,4-二氧六环等水溶性有机溶剂，或是与水的混合物。所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，优选碳酸钠。金属钯催化剂优选10%Pd/C、PdCl₂(pph₃)₂、Pd(pph₃)₄、Pd(OAc)₂,优选10%Pd/C。

5.根据权利要求4中所述的方法，其特征在于，步骤（c）所述的供氢体可以选用甲酸铵、醋酸铵、80%水合肼或任意两种或两种以上的混合物，优选甲酸铵。反应溶剂可以是无水甲醇，无水乙醇，异丙醇或其任意两种或是两种以上的混合物。金属催化剂优选10%Pd/C。

6.根据权利要求5中所述的方法，其特征在于，步骤（d）所述的碱为弱碱，可以是碱金属的碳酸盐或是碳酸氢盐或是有机弱碱，例如所述碱可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或是任意两种或是两种以上的混合物，优选为碳酸钠。3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸与亚硝酸钠的摩尔比范围为1:0.8-1：2.4，优选1:1-1:1.2。

7.根据权利要求6中所述的方法，其特征在于，步骤（e）所述的碱为碱金属氧化物，可以是甲醇钠或是乙醇钠或是其他碱，优选乙醇钠。所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇或是两者的混合物。