[发明专利]长春瑞滨的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物合成领域，尤其涉及到一种抗肿瘤化合物酒石酸长春瑞滨的合成方法。

背景技术：

酒石酸长春瑞滨(Vinorelbine Tartrate)，是由法国PierreFabre公司研发的长春花生物碱类药物，1989年首次在法国上市。本品具有广谱抗肿瘤活性，不良反应少，在细胞有丝分裂中期阻断活动，与微管蛋白单体结合，抑制微管形成，造成细胞分裂，最终导致细胞凋亡。临床主要用于治疗非小细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织及内脏转移癌和淋巴癌。

有关文献报道的关于酒石酸长春瑞滨的主要有陈永江等中国医药工业杂志，1999,30(1),6-8、闫家福等中国中药杂志，2007，32(16)，1717-1718、Kutney JP等Helv Chim Acta,1975,58(6):1690-1719、Atta-ur-Rahman等Tetrahedron Lett,1976,1727:2351-2354、Mangeney P等Tetrahedron,1979,35(18):2175-2179、Magnus P等J Am Chem Soc,1990,112(22):8210-8213、Langlois N等J Am Chem Soc,1976,98(22):7017-7024和H.Ishikawa等J.Am.Chem.Soc.2009,131(13),4904-4916以及专利CN101284842A、CN1763047A、CN101781322A、CN1552715A、CN101037446A等。

文献报道的酒石酸长春瑞滨的合成方法有以下五种，现综述如下：

方法一：脱水长春碱经间氯过氧苯甲酸氧化，得N-氧化物，然后用三氟乙酸酐处理开环，接着在水存在下重排而得长春瑞滨，然后与酒石酸成盐得酒石酸长春瑞滨。

方法二：脱水长春碱经N-氯代苯并三唑氯代，所得6'-氯代物在水存在下用四氟化硼银处理缩环得到长春瑞滨，然后与酒石酸成盐得酒石酸长春瑞滨。

方法三：脱水长春花碱经间氯过氧苯甲酸氧化，得N-氧化物，然后用三氟乙酸酐处理开环，接着用四氟化硼银处理缩环得到长春瑞滨，然后与酒石酸成盐得酒石酸长春瑞滨。

方法四：以硫酸长春碱为起始原料，与DMF脱水形成脱水长春花碱，然后经N-氯代苯并三唑氯代，所得9'-位氯代物在水存在下用四氟化硼银处理缩环得到长春瑞滨，然后与酒石酸成盐得酒石酸长春瑞滨。

方法五：以酒石酸长春质碱和文多林为起始原料，在盐酸的作用下与六水合三氯化铁反应，然后经硼氢化钠还原，所得脱水长春碱在三氟乙酸酐的作用下经过水处理得到长春瑞滨，然后与酒石酸成盐得酒石酸长春瑞滨。

五种合成方法大体上相同，但由于引入的取代基先后不同和对取代基的修饰方式不同而有所差异。第一种合成方法步骤较少，反应条件温和，副反应较少，但合成起始原料脱水长春花碱价格昂贵，导致成本较高；第二种方法和第三种方法相同点较多，副反应均较多，因此需要在超低温下反应，在工业化生产中不易控制；第四种方法与其他合成方法相对比，区别在于采用了以硫酸长春碱为起始原料，与DMF脱水形成脱水长春碱为第一步，其他步骤与第二种方法基本相同。第五种合成方法反应条件虽然温和，但反应步骤较多，副反应亦较多，所得中间体不稳定；另外，因未用卤代烃和四氟硼酸银处理，导致开环重排反应发生困难，使得终产品收率较低，纯度不高，虽然原料成本低，但综合起来生产成本较高，不利于产业化。

本发明在查阅大量相关文献及专利的基础上，通过对多条合成路线的摸索，并根据以往研发经验，最终确定如下工艺方案：选用酒石酸长春质碱和文多灵为起始原料，在氨基乙酸和盐酸的作用下与六水合三氯化铁反应，然后反应液经硼氢化钠溶液还原得到中间体脱水长春碱，脱水长春碱于低温条件下在三氟乙酸的作用下与NBS反应生成溴代物，溴代物在四氟硼酸银和水的作用下重排得到长春瑞滨粗品，长春瑞滨粗品再经过两次柱纯化以及与酒石酸成盐并重结晶得到酒石酸长春瑞滨纯品。

本发明新颖性体现在：

1.将多步反应变成只需两步“一锅煮”反应即得到长春瑞滨粗品，简化了合成步骤，提高了收率；