[发明专利]长春瑞滨的制备方法

权利要求书

1.一种酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）脱水长春碱的制备，

（2）长春瑞滨粗品的制备，

（3）长春瑞滨纯品的制备，

正相硅胶柱纯化及C-18反相硅胶柱纯化；

（4）酒石酸长春瑞滨纯品的制备。

2.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中的脱水长春碱的制备，选用酒石酸长春质碱和文多林为起始原料，在氨基乙酸和盐酸的作用下与六水合三氯化铁反应，然后反应液经硼氢化钠溶液还原，“一锅法”得到中间体脱水长春碱。

3.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中的长春瑞滨粗品的制备，脱水长春碱于低温条件下在三氟乙酸的作用下与NBS反应生成溴代物，溴代物在四氟硼酸银和水的作用下重排，“一锅法”得到长春瑞滨粗品。

4.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中的长春瑞滨纯品的制备，先向无水甲醇溶液中通入氨气制备饱和的甲醇-氨气溶液，然后取刚配好的甲醇-氨气溶液加入到二氯甲烷中混合均匀制备流动相溶液。采用该流动相溶液进行正相硅胶柱纯化，纯度及收率均较高，并且有利于后续反应。

5.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中的长春瑞滨纯品的制备，采用反相硅胶柱纯化。

6.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中的长春瑞滨纯品的制备，反相硅胶柱纯化流动相的配制：将L-（+）-酒石酸溶于蒸馏水中搅拌全溶后加入氢氧化钠，搅拌全溶，得缓冲液，再将重蒸甲醇加入,混匀，得流动相。

7.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中的长春瑞滨纯品的制备，采用反相硅胶柱纯化：①将反向硅胶用重蒸甲醇搅拌均匀后装入柱子中，平衡至液面高出界面5cm左右，然后依次用90%，80%，70%，60%的甲醇水溶液梯度平衡，用流动相平衡至液面高出界面5mm左右，待上样品；②样品处理及上样：用流动相溶解样品，加到柱中；③洗脱：加入流动相，控制流速为3ml/min，开始洗脱；④收集：用100ml的棕色瓶分别收集，TLC监测，收集目标物洗脱液，以二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，于20℃减压浓缩得固体，用油泵抽4h恒重，得长春瑞滨纯品，纯度及收率均较高，并且有利于后续步骤的进行。

8.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(4)酒石酸长春瑞滨纯品的制备中，采用了创新方法：①溶解：将长春瑞滨纯品用乙酸乙酯溶解，将L-(+)-酒石酸用丙酮搅拌溶解，将长春瑞滨的乙酸乙酯溶液滴加到酒石酸的丙酮溶液中，室温下搅拌反应1小时，抽滤溶液；②浓缩：于20～25℃水浴减压浓缩至干，再用乙醇溶解，抽滤。溶液于20～25℃水浴减压浓缩至干，用油泵抽12小时恒重；③干燥：避光条件下，将产品刮至托盘，在20～25℃条件下用真空干燥箱烘干48小时，得酒石酸长春瑞滨纯品。