[发明专利]一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及聚乙二醇及其衍生物的合成，具体涉及一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法。

背景技术

聚乙二醇是一种高度生物相容性亲水聚合物，在先进材料和生物医药中具有重要用途，如向药物中引入聚乙二醇片段能够大大地降低免疫反应，增加药物的稳定性及体内的半衰期，增加药物的溶解性和被动靶向性等等。因此，聚乙二醇被誉一种“黄金生物材料”。目前，美国FDA已经批准了12个基于聚乙二醇的蛋白药物。药物的聚乙二醇修饰已经成为发展新型高效药物的一种重要手段。

然而，聚乙二醇来源于化学聚合反应，在生物材料领域大多是以非均一性的高分子聚合物形式直接使用，聚乙二醇的这种非均一性造成了一系列的问题，如药物的质量控制、药物的分离纯化及鉴定、药物的体内药理学和动力学的不可预测性、药物的审批等等。因此，在生物医药中单一分子量的聚乙二醇已经逐渐取代聚乙二醇的聚合物而得的到越来越广泛的使用。

现有市场化的单一分子量聚乙二醇仅局限于4个乙二醇单元及以下的寡聚乙二醇，4个乙二醇单元以上的单一分子量寡聚乙二醇价格非常昂贵，如四聚乙二醇价格为0.3元/克，而八聚乙二醇为1300元/克，二十八聚乙二醇为2540元/克，而更高分子量的单一分子量聚乙二醇目前市场上还没有销售。同时，单官能团化的单一分子量聚乙二醇的价格比单一分子量聚乙二醇本身要高出数倍甚至上百倍。

单一分子量的聚乙二醇在合成上有一定难度，主要是由于合成步骤过长而效率低下，需要使用保护基和活化基团而不经济，高分子量的聚乙二醇极性较大而难以分离纯化等等。现有报道的单一分子量聚乙二醇最长的为51个乙二醇单元，更高分子量的聚乙二醇合成还没有报道而具有挑战性。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物，该类化合物是应用广泛而价格昂贵的化工及医药中间体，能够以此为原料制备多种高附加值的产品。

本发明的另一目的在于提供上述单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，本合成方法与已有的方法相比具有不使用保护基和活化基团、合成步骤高度精简、原料廉价易得、易于操作、易于大量制备等特点。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种单一分子量聚乙二醇及其衍生物，其结构如式I所示，其中X、Y分别或共同为烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、巯基、烷巯基、酯基、硫酯基、叠氮基、胺基、酰胺基或硫酸酯基等，n为大于等于2的自然数。

上述单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法如式II所示，包括如下步骤：

（1）其羟基单保护或未保护的单一分子量聚乙二醇或其衍生物在碱性条件下对到单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯的开环反应得到单一分子量聚乙二醇的硫酸盐；

（2）在酸性条件下水解（1）中得到的单一分子量聚乙二醇的硫酸盐而得到单一分子量聚乙二醇及其衍生物。

式II中，X、Y分别或共同为烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、巯基、烷巯基、酯基、硫酯基、叠氮基、胺基、酰胺基或硫酸酯基等，m、w为0到100的自然数，n为大于等于2的自然数，且当X、Y同时为羟基时，n=2m+w；当X、Y其中之一为羟基时，n=m+w-1。

步骤（1）中所述的单一分子量聚乙二醇或其衍生物的聚乙二醇优选为2-100个乙二醇单元。

步骤（1）中所述的单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯优选为2-50个乙二醇单元的环硫酸酯。

步骤（1）中所述的单一分子量聚乙二醇的硫酸盐优选为2-200个乙二醇单元的硫酸盐。

步骤（1）中所述的碱性条件通过加入碱实现，所述的碱包括无机碱和有机碱，如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氰化钾、丁基锂、甲基格氏试剂等；优选的，所述的碱为氢化钠。

步骤（2）中所述的酸性条件通过加入酸实现，所述的酸包括有机酸和无机酸，如硫酸、盐酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸等；优选的，所述的酸为硫酸。

优选的，所述的单一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法包括如下步骤：

（1）在无氧条件下，其羟基单保护或未保护的单一分子量聚乙二醇或其衍生物溶解于非质子溶剂中；加入碱，反应15-50分钟后加入单一分子量聚乙二醇的环硫酸酯，继续反应至没有原料（得到单一分子量聚乙二醇的硫酸盐）；

（2）加入水淬灭反应，再加入酸进行水解反应；用萃取溶剂萃取反应液，合并有机层，干燥、浓缩、柱层析纯化得到单一分子量聚乙二醇及其衍生物。