[发明专利]一种唑来膦酸注射液及其制备方法

说明书

本发明提供了一种唑来膦酸注射液及其制备方法，包括唑来膦酸一水合物、渗透压调节剂、pH调节剂，注射用水。还包括杂质，所述杂质包括咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种杂质，遮光室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.5%，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.3%，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.1%，本发明提供的唑来膦酸注射液，制备工艺简单、质量稳定、安全有效，适合临床使用和规模化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种唑来膦酸注射液及其制备方法。

背景技术

唑来膦酸（Zoledronic acid），化学名称为1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸,结构式如式1所示：

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唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症及Paget’s病（变形性骨炎），全世界患骨质疏松的总人数超过2亿，造成骨折患者130万～160万。随着年龄的增加，20%的男性、60～70岁的妇女中1/3患骨质疏松；我国根据不同地区的调查资料显示，骨质疏松患者在6000万～8000万之间，其中妇女占绝大多数，女性骨质疏松的发生率是男性的6～8倍。Paget's骨病的临床表现呈多样性，因受累骨部位不同而异。病变可以局限在一处骨组织，也可以侵犯全身多处骨骼，最常侵袭骨盆、腰骶脊柱、颅骨、股骨、胫骨。最常见的症状是Paget's病性骨痛。骨质疏松症治疗的药物，目前主要可分为骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两大类。唑来膦酸通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。

唑来膦酸作为骨质疏松症治疗的新一代双膦酸盐，不仅可降低绝经后骨质疏松症妇女新发骨折风险，降低死亡率，且在糖皮质激素相关性骨量丢失的预防和治疗以及骨量减少人群能有效增加骨密度（BMD），降低骨转换标记物水平。唑来膦酸具有良好的安全性和耐受性，临床应用前景乐观。口服双膦酸盐类药物，容易产生明显胃肠道不耐受及副反应，增加了老年人用药负担。将其作为注射液，可以增加患者的依从性，减轻用药负担。

关于唑来膦酸注射液，现有技术公开如下：

唑来膦酸注射液为诺华公司开发，在产品说明书中公开了处方：

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对上述处方制备的唑来膦酸注射液进行研究发现：在生产过程中，易产生降解产物咪唑乙酸及其他杂质，且随着时间的延长，降解产物咪唑乙酸及其他杂质的含量会逐渐增大，严重影响药物的稳定性，虽然尚未有资料表明这些杂质会给人体造成直接的伤害，但其毕竟是药品中的“污染物”，不具有治疗作用，同时也影响着唑来膦酸注射液的稳定性，应尽可能的将其降到最低水平。

发明内容

本发明人对唑来膦酸及其注射液的进行了系统的研究与分析，发现通过现有技术制备的唑来膦酸的相关杂质主要有以下几种：

（1）咪唑乙酸：结构式如式2所示，是唑来膦酸合成过程中的重要中间体，存在于唑来膦酸的原料中，同时在唑来膦酸注射液的制备过程中及存放过程中，唑来膦酸易降解成咪唑乙酸，咪唑乙酸没有活性，同时也影响唑来膦酸注射液的质量稳定性，当其含量大于0.3%时，将显著影响唑来膦酸注射液的稳定性