[发明专利]一种卡非佐米的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种卡非佐米的合成方法。 

背景技术

卡非佐米，化学名称为（2S）-N-（（S）-1-（（S）-4-甲基-1-（（R）-2-甲基环氧乙烷-2-基）-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基）-2-苯乙基）-2-（（S）-2-（2-吗啉乙酰胺基）-4-苯基丁酰胺基）-4-甲基戊酰胺，外文名或通用名为Carfilzomib，商品名为Kyprolis，分子式为C₁₉H₂₅BN₄O₄，具有如式Ⅸ所示结构。 

2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了ONYXPHARMSINC公司产品卡非佐米(carfilzomib)注射用冻干粉针剂的上市，Carfilzomib可用于治疗之前接受过至少2种药物（包括硼替佐米和免疫调节剂）治疗的多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已位居血液肿瘤的第二位，随着治疗水平的提高，虽然完全缓解率较高，但生存率仍较低，主要原因之一是复发。carfilzomib的获批，为那些经当前疗法治疗后复发的多发性骨髓瘤患者，提供了一种治疗选择。 

卡非佐米现有的合成方法为直线合成法，专利US20050245435中，卡非佐米合成步骤如下：N-Boc亮氨酸和苯丙氨酸苄酯缩合反应，然后在三氟乙酸作用下脱保护得到其三氟乙酸盐，之后在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三氮唑的催化下与氨基酸缩合生成二肽胺，所得二肽胺脱保护后与氯乙酰氯、碘化钠、吗啉反应，再通入氢气，在钯碳催化下还原得到化合物，所得化合物与侧链缩合即得卡非佐米粗品。这种方法能最终合成卡非佐米，但应用于大规模生产时仍存在一些问题，如直线合成法反应收率较低，所用碘化钠氯取代反应收率不高，因此消耗较多的起始原料；而且此合成方法中由于用到氯乙酰氯，污染较大；此外，此合成方法中反应类型较多，反应条件复杂多样，可控性差，不适用于大规模工业生产。 

因此，研发一种收率高、无污染、反应简单可控、适用于工业化生产的卡非佐米新的 合成方法具有重要的意义。 

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种卡非佐米的合成方法。本合成方法采用汇聚合成法，提高了反应收率；所用试剂简便易得，污染较小；本工艺仅涉及氨基酸间的缩合以及脱保护，反应简单可控；适用于工业化生产。 

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案： 

本发明提供了一种卡非佐米的合成方法，包括以下步骤： 

步骤1、在第一有机溶剂中，式Ⅰ所示结构的化合物和式Ⅱ所示结构的化合物在第一缩合剂和第一有机碱作用下发生缩合反应，再经脱羧基保护，生成式Ⅴ所示结构的化合物； 

步骤2、在第二有机溶剂中，式Ⅲ所示结构的化合物和式Ⅳ所示结构的化合物，在第二缩合剂和第二有机碱的作用下发生缩合反应，再经脱氨基保护，生成式Ⅵ所示结构的化合物； 

步骤3、在第三有机溶剂中，式Ⅴ所示结构的化合物和式Ⅵ所示结构的化合物，在第三缩合剂和第三有机碱作用下发生缩合反应，再经脱羧基保护，生成式Ⅶ所示结构的化合物； 

步骤4、式Ⅶ所示结构的化合物和式Ⅷ所示结构的化合物发生缩合反应，生成卡非佐米； 

其中R为第一基团，第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐； 

R₁为第一基团，第一基团的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；第一基团为C₁-C₅的直链或支链基团。 

作为优选，第一基团为甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。 

R还可为任意一种起到保护羧基作用的基团。 

作为优选，R为常温常压条件即可实现脱羧基保护的基团。