[发明专利]一种高活性锰过氧化氢酶模拟物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于仿生药物制备及运用领域，涉及一种高活性锰过氧化氢酶模拟物的制备及其在体外模拟催化H₂O₂歧化反应的活性和抗肿瘤方面的运用研究。

背景技术

近年来，人们对肿瘤细胞研究不断深入，研究发现肿瘤细胞是一种缺氧，低pH的微环境，H₂O₂在实体肿瘤中浓度较普通细胞中高，H₂O₂浓度增加与肿瘤细胞的恶性转变有着直接或者间接的关系，线粒体是H₂O₂的主要来源。Mn(II)作为生物体内重要的微量元素在生物体代谢，特别是在氧代谢中发挥着重要的作用。Mn(II)具有很好的亲线粒体性，Mn(II)一旦进入细胞后就很容易被线粒体捕捉，通过Ca²⁺通道进入线粒体内。Mn(II)过氧化氢酶能够催化歧化过氧化氢产生氧气，过氧化氢酶模拟研究表明一些合成的锰的过氧化氢酶也具有很高的催化歧化活性。因此，具有过氧化氢酶模拟活性的锰的配合物可望作为一种调节肿瘤细胞H₂O₂和氧代谢的调节剂，诱导肿瘤细胞死亡。通过高效的锰的过氧化氢模拟酶来降解肿瘤的产物过氧化氢浓度提高氧气的浓度调解细胞的代谢，一方面可以降低肿瘤细胞内的过氧化氢的浓度，能抑制肿瘤的恶化，另一方面，利用氧气来调节肿瘤的缺氧环境，也可以抑制肿瘤的生长，这样就达到了双重的作用。(Zhou DF, Chen QY, Qi Y, Fu HJ, Li Z, Zhao KD, Gao J. Anticancer Activity, Attenuation on the Absorption of Calcium in Mitochondria, and Catalase Activity for Manganese Complexes of N-Substituted Di(picolyl)amine. J. Inorg Chem. 2011; 50: 6929-6937，Kar P, Drew MGB, Ghosh A. Synthesis, structure and catalase activity of three new manganese(Ⅲ) complexes with a N, N, O donor Schiff-base ligand. Inorg Chimica Acta. 2013; 405: 349-355.) 。锰有亲线粒体性，而线粒体是过氧化氢的主要来源之一，因此能使药物的效果更好，并且与过氧化氢作用的产物是水。这为成功设计一种具有低毒性，副作用小，更高效的金属抗癌药物提供了可能（Noritake Y, Umezawa N, Kato N, Higuchi T. Manganese Salen Complexes with Acid-Base Catalytic Auxiliary: Functional Mimetics of Catalase. J. Inorg Chem. 2013; 52: 3653-3662. )。 但目前报道的过氧化氢酶模拟物的活性与从生物体内分离得到的过氧化氢酶活性差别较大，而从生物体内分离得到的过氧化氢酶难进入细胞，因此根据天然酶活性中心的结构研究发展高活性锰过氧化氢酶模拟物具有重要意义。这里我们报道一种高活性的小分子过氧化氢酶模拟酶，其活性与天然酶相近， 且化合物能进入细胞达到抗肿瘤的作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种高活性的锰过氧化氢酶模拟物，本发明另外一个目的是提供这种化合物的合成制备方法。

本发明提供一种高活性的锰过氧化氢酶模拟物，是一种锰配合物，（2-二（二吡啶甲基）胺-N-8-喹啉乙酰胺）二水合醋酸锰，标记为[(QA-DPA)₂Mn₂(H₂O)₂(μ-Ac)]Ac，其中 QA-DPA代表2-二（2-吡啶甲基）胺-N-8-喹啉乙酰胺配体，该锰过氧化氢酶模拟物结构式如下：

本发明提供一种高活性的锰过氧化氢酶模拟物，（2-二（二吡啶甲基）胺-N-8-喹啉乙酰胺）二水合醋酸锰的制备方法，具体步骤如下：

（1）将8-氨基喹啉与氯乙酰氯混合后加入二氯甲烷（CH₂Cl₂ ）反应；

（2）向混合体系中依次加入二（2-吡啶甲基）胺和三乙胺，氮气保护下，油浴回流；