[发明专利]一种利奈唑胺中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利奈唑胺中间体的制备方法。

背景技术

利奈唑胺（linezolid），化学名(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia&Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药。2000年4月利奈唑胺首次在美国上市，商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及耐万古素肠菌（VREF）或耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起的菌血症等。

3-氟-4-吗啉基硝基苯中硝基的还原，文献US7087784、CN1057087等均以钯碳做催化剂用氢气进行还原。氢气极易发生爆炸，特别是在大生产过程中，需要使用大量的氢气，发生爆炸的可能性更高。

所以急需开发一种安全、有效的还原方法来进行利奈唑胺中间体3-氟-4-吗啉基苯胺的制备。

发明内容

本发明的主要目的是开发一种工艺简单、安全性高，适合工业化大生产的利奈唑胺中间体3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法。

本发明提供了一种利奈唑胺中间体的制备方法，以3,4-二氟硝基苯和吗啉为起始物，经过取代、还原，得到利奈唑胺中间体3-氟-4-吗啉基苯胺。

一种利奈唑胺中间体的制备方法，包括以下步骤：

（1）3,4-二氟硝基苯与吗啉在碱性条件下发生取代反应，得到3-氟-4-吗啉基硝基苯（式Ⅱ）：

（2）3-氟-4-吗啉基硝基苯与三氯化铁和活性炭作用下反应，得到3-氟-4-吗啉基苯胺（式Ⅰ）：

本发明以3,4-二氟硝基苯和吗啉为起始物，经过取代、还原，得到利奈唑胺中间体3-氟-4-吗啉基苯胺，反应工艺简单高效，收率好，产物的分离纯化过程难度小，是低成本高收益合成路线。

进一步，在本发明的一个实施方案中，步骤（1）具体为：3,4-二氟硝基苯和吗啉在有机溶剂中，回流反应1-3小时，得到3-氟-4-吗啉基硝基苯。优选的，将反应得到的溶液，真空浓缩至干，加水搅拌溶解，离心脱水后得到3-氟-4-吗啉基硝基苯纯品。

进一步，步骤（1）中用乙酸乙酯、1,4-二氧六环、无水乙醇作为溶剂。

进一步，步骤（1）所述碱为无机碱，优选自碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾等。

进一步，在本发明的一个实施方案中，步骤（2）具体为：将步骤（1）反应得到的3-氟-4-吗啉基硝基苯、活性炭、三氯化铁，升温至70-80℃，滴加水合肼，保温反应3-4小时，得到体3-氟-4-吗啉基苯胺。优选的，反应完毕后，过滤混合液，将滤液真空浓缩至干，加入丙酮，离心纯化得到体3-氟-4-吗啉基苯胺纯品。

进一步，步骤（2）所述的三氯化铁包括无水物及水合物，优选水合三氯化铁。

进一步，步骤（2）所述活性炭，用量为3,4-二氟硝基苯的1～5%（重量）。

与现有技术相比，本发明的有益效果：该方法工艺简单、安全性高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

在反应釜中投入无水乙醇60kg、碳酸钠7.6kg、3,4-二氟硝基苯13kg、吗啉12kg，回流反应2小时。反应完全，真空浓缩至干，加入水100kg，搅拌半小时，离心至干，得到3-氟-4-吗啉基硝基苯黄色结晶性粉末18kg，收率97.4%。

熔点：121～122℃

¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：3.02（t,4H,-CH₂NCH₂-）,3.85(t,4H,-CH₂OCH₂-),6.38(d,1H,Ar-H)，6.44（d,1H,Ar-H），6.86（t,1H,Ar-H）

实施例2

在反应釜中投入1,4-二氧六环60kg、乙酸钾8.2kg、3,4-二氟硝基苯13kg、吗啉12kg，回流反应2小时。反应完全，真空浓缩至干，加入水100kg，搅拌半小时，离心至干，得到3-氟-4-吗啉基硝基苯黄色结晶性粉末17.6kg，收率95.6%。

实施例3