[发明专利]缬沙坦的多晶型及其制备方法

说明书

本申请为一件分案申请，原申请的申请号为201210038785.2、申请日为2012年2月20日、发明名称为“缬沙坦的多晶型及其制备方法”。

技术领域

本发明属药物化学技术领域，具体涉及缬沙坦的两种新晶型E型和F型及其制备方法。

背景技术

多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。

缬沙坦（Valsartan）的化学名为：(S)-N-(1-戊酰基)-N-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，其化学结构式如下：

缬沙坦是一种作用于AT1受体亚型的具有特异性血管紧张素II拮抗剂活性的小分子药物，目前临床上广泛用于治疗高血压。缬沙坦具有多晶型现象，据报道，至今有无定形和二十种晶型。

在专利WO03089417中报道了I型和II型缬沙坦及其制备方法；在专利WO2004083192中报道了结晶度不高的I-XIII型缬沙坦及其制备方法，其中的I型和II型与专利WO03089417中报道I型和II型重复命名，但晶型不一样；在专利WO2007017897中报道了A型、B型、C型和D型缬沙坦及其制备方法；在专利CN1763017中报道了H型缬沙坦及其制备方法。

本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，报道两种缬沙坦新的晶型：晶型E和晶型F。研究发现，新晶型结晶度高、吸湿性小，并形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。

发明内容

本发明旨在提供两种稳定的缬沙坦新晶型。

本发明提供的缬沙坦第一种新晶型，该晶型命名为E晶型。

缬沙坦的E晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(岛津6000，Cu Kα）在约：9.46,10.86,11.78,14.00,15.24,16.20,16.82,17.80,18.72,19.34,20.16,20.72,21.50,21.74,22.12,23.06,24.26,24.76,25.20,26.48,27.08,27.70,28.70,30.06,31.20,32.64,33.96,35.38,39.18°具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)在约140.2℃有特征吸热峰。

缬沙坦的E晶型的制备方法，包括如下步骤：

(1)混悬：在室温至溶剂沸点温度条件下，将缬沙坦与溶剂混悬，其中缬沙坦与溶剂的质量体积比(克/升)为100:1—1:1；

(2)搅拌：将上述混悬液用磁力搅拌子搅拌，转速为60-600rpm，搅拌时间为2-5天；

(3)烘干：将上述混悬液过滤，用少量混悬所用的溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得缬沙坦E晶型；