[发明专利]一种聚乳酸和壳聚糖复合神经导管及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医用生物材料技术领域，具体涉及到一种聚乳酸/壳聚糖复合神经导管及其制备方法与应用，该导管材料具有良好的生物力学强度、亲水性和促雪旺细胞增殖作用，可用作周围神经缺损的再生修复。

背景技术

周围神经损伤是临床常见的四肢严重创伤，平时、战时均较多见。据《科学时报》报道，在全球每年新增创伤病例中，周围神经损伤病例约占1.5%～4.0%。我国周围神经损伤病例每年新增60万～90万例，其中需要通过神经移植来修复神经的病例约为30万～45万例。周围神经缺损的修复，尤其是长距离缺损的修复，一直是临床上较为棘手的难题。目前最常用的方法是利用自体次要神经移植来桥接修复损伤的主要神经断端，促进受损的神经再生，从而达到一定程度的功能恢复，自体神经移植目前仍然是周围神经外科领域神经修复的金标准。然而自体神经移植的修复方法存在一定的缺点，诸如：需要手术切取移植的神经，神经来源有限，牺牲了次要神经的功能，供区神经瘤、疤痕的形成及感染的风险等，这些缺点限制了其临床应用。同种异体神经和异种异体神经移植由于存在一定的免疫反应和传染疾病的风险，而免疫抑制剂的应用会造成机体免疫力低下，导致患者继发肿瘤和感染性疾病的发生，临床应用有一定的困难。

近年来，随着生物医用材料和组织工程学的迅速发展，人们将研究的重点转向使用神经导管来促进周围神经再生以代替自体神经移植。从神经导管的结构角度来说，理想的神经导管应该要有多孔且连通性好的管壁，内表面要有与天然细胞外基质相似的微结构，同时要有良好的柔韧性和抗塌缩能力。传统的神经导管制备工艺如溶剂浇铸法可以比较简便的制备具有一定厚度的管材，并且在与冷冻干燥等手段结合后可以控制管壁的孔隙率和连通性；但缺点在于不具有与周围神经的天然细胞外基质相类似的微结构。静电纺丝技术是近年来发展起来的一种制备聚合物纳米纤维的纺丝工艺，其最大的特点是所得到的支架材料具有孔隙率高、纤维直径小、比表面积大、均一性好等优点，更重要的是，所制得的纳米纤维能够从微观尺度上模仿天然细胞外基质，这使得静电纺丝在神经导管制备方面有着得天独厚的优势。已有研究证实，与溶剂浇铸法得到的膜材料相比，电纺丝制备的纤维材料能更好的促进雪旺细胞贴附和增殖。同时，通过特定收集装置可以很容易地得到取向排列的电纺丝纤维，这种各向异性的物理信号已被证实可以有效的引导和促进轴突再生。

由于具有良好的可加工性和生物可降解性，聚酯类高分子（包括聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙醇酸等）成为一类得到广泛应用的人工合成高分子材料。Yoo等通过电纺丝技术制备了聚己内酯(PCL)和I型胶原混纺的复合神经导管，对大鼠的腓侧神经缺损进行了修复，术后8周发现轴突的连续性和肌肉功能得到了重建（Yoo et.al.,End-to-side neurorrhaphy using an electrospun PCL/collagen nerve conduit for complex peripheral motor nerve regeneration，Biomaterials,2012,33,9027-9036）。但由于电纺丝纤维膜的高孔隙率和比表面积，使得纤维膜质地较为柔软，通过卷制或直接收集得到的神经导管的力学强度较低，几乎不耐外界抗压载荷，在植入体内后极易发生塌缩现象，从而导致轴突外延生长困难。Ramakrishna等所制备的纯聚乳酸（PLA）神经导管在植入大鼠坐骨神经缺损处后，发现有50%的导管发生了塌缩，从而严重影响了缺损神经的再生修复（Ramakrishna et.al.,In vivo study of novel nanofibrous intra-luminal guidance channels to promote nerve regeneration,J.Neural Eng.,2010,7,046003）。此外，聚酯类高分子纤维膜的亲水性较差，有文献报道最高可达138.2°，导致其细胞亲和性差，细胞很难在其表面贴附和增殖，不利于对轴突损伤的再生修复。

因此，临床上长期亟盼一种制备过程简单、抗塌缩和亲水性能好、促雪旺细胞增殖能力强、微观结构与天然细胞外基质类似、且方便、安全、有效的周围神经修补材料的出现。

发明内容

本发明的目的是克服现有神经导管的不足，为临床提供一种具有良好的抗塌缩能力和亲水性、可在微观尺度上模拟天然细胞外基质结构、可显著促进雪旺细胞的贴附和增殖、易于剪裁和保存且临床使用操作简单的聚乳酸/壳聚糖复合神经导管。本发明的另一目的是提供所述的聚乳酸/壳聚糖复合神经导管的制备方法与应用。