[发明专利]一种甲钴胺新晶型

说明书

技术领域：

本发明属于药物合成技术领域，尤其是涉及一种甲钴胺新晶型。

发明背景：

药物晶型研究在制药业具有举足轻重的意义，药物晶型通常有不同的固体形态，包括盐类、多晶、共晶、无定形、水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效和可开发性。因此，任何一种药物研发，都需要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型。

甲钴胺化学名称为：钴-α-[α-5，6-二甲基苯并咪唑基]-钴-β-甲基钴胺酰胺，英文名称：Mecobalamin，Cas：13422-55-4，分子式：C₆₃H₉₁CoN₁₃O₁₄P，分子量：1344.41，结构如下：

原研厂家专利CN1409723A和CN100352829C均报道了甲钴胺的合成方法，但是没有讲述晶型的问题，我们按照其合成方法制得了结晶，经X-射线粉末衍射证明了其晶型(称为晶型A)。但是，该种晶型的甲钴胺其溶解度、光稳定性较差、引湿性较强，且晶型A的制备需要大量的水和丙酮长时间低温搅拌。因此，急需寻找一种对光、湿、热稳定，便于生产与储存的甲钴胺新晶型。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种甲钴胺新晶型及其制备方法。

本发明的技术方案是一种甲钴胺新晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射(仪器型号和测定条件：日本理学D／max2500型衍射仪；CuKα40Kv100mA；2θ扫描范围：0-50°)光谱在6.46±0.2，7.05±0.2，12.69±0.2，13.12±0.2，14.33±0.2，15.99±0.2，16.34±0.2，17.36±0.2，18.87±0.2，19.46±0.2，20.84±0.2，21.82±0.2，22.58±0.2，22.84±0.2，23.66±0.2，24.50±0.2，26.53±0.2，27.76±0.2，28.40±0.2，28.96±0.2，30.73±0.2，33.91±0.2，36.53±0.2，39.64±0.2，41.55±0.2度2θ处有特征峰，其对应的峰的相对强度分别为4.60，45.64，100，1.40，1.37，2.59，4.38，1.44，1.21，3.39，1.08，2.42，1.88，1.07，1.10，1.17，3.14，2.86，1.22，1.40，1.49，1.48，1.66，1.52，1.98，以12.69±0.2度2θ的峰的相对强度为最强。

一种甲钴胺新晶型，其红外光谱显示的特征吸收用cm^-1表示约为：3440，1700，1640cm^-1。

一种甲钴胺新晶型的制备方法，其特征在于：40-50℃下将甲钴胺粗品溶解在混合溶剂中，待甲钴胺粗品完全溶解后，将反应体系冷却至0-5℃，搅拌，析晶，保温析晶50-60分钟，过滤，固体在40-50℃真空干燥至恒重，得到甲钴胺新晶型。

本发明优选的技术方案是，反应所用混合溶剂为乙醇／乙腈／水、甲醇／乙醇／水、N，N-二甲基甲酰胺／乙腈／水或异丙醇／丁酮／水中任一混合溶剂，混合溶剂的用量为甲钴胺粗品的10-15倍(mL／g)，优选15倍(mL／g)。

本发明优选的技术方案是，混合溶剂各组分的体积比为乙醇／乙腈／水=1～2／1/3～4，优选1／1／3；或甲醇／乙醇／水=1～2／1／3～4，优选1／1／3；或N，N-二甲基甲酰胺／乙腈／水=1～2／1／3～4，优选1／1／3；或异丙醇／丁酮／水=1～2／1／3～4，优选1／1／3。

本发明优选的技术方案是，反应开始，溶解甲钴胺粗品的温度为40-50℃，优选45℃；甲钴胺粗品溶解完全后，冷却反应体系，控制析晶温度为0-5℃，优选5℃；析晶过程中，保持0-5℃下，搅拌50-60分钟，优选60分钟；将反应体系析出来的晶体抽滤，固体真空干燥，干燥温度为40-50℃，优选45℃。

本发明的甲钴胺新晶型理化性质研究：

1.甲钴胺晶型A和甲钴胺新晶型的溶解度测定结果：

称取研成细粉的甲钴胺结晶，置于25±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，结果如表1：

表1甲钴胺晶型A和甲钴胺新晶型的溶解性