[发明专利]2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种雷贝拉唑钠中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备方法，属于医药技术领域。 

背景技术：

雷贝拉唑钠用于治疗十二指肠溃疡与胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病。由日本卫材公司开发，本品具有起效快、抑酸效果好等特点，临床上被广泛使用。 

2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑是雷贝拉唑钠合成工艺的关键中间体，其质量的好坏及制作成本的高低，直接影响到终产品的质量及制作成本。专利CN1370771A、CN101497605A、EP0268956A2、WO2009116072A2中公开的该中间体的制备方法，基本上采用如下的合成路线： 

上述文献采用的合成工艺中，在由2位的甲基构建2位的氯甲基时，须经亲核取代后分子内重排、酯基水解、羟基氯代三步转化，操作繁琐。整个路线步骤长，总收率低，CN1370771A的收率是21.34％、CN101497605A的收率是17.3％、WO2009116072的收率是49.3％，导致成本高；且反应中用到的乙酸酐、氯化亚砜等试剂对设备腐蚀严重，环境污染问题突出。 

发明目的：提供一种高收率的2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑制备方法。 

发明内容：

本发明的技术方案是： 

第一步： 

碱性条件下，2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与3-甲氧基-1-丙醇反应，制备4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。本步骤反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，用碳酸钾控制溶液的碱性。 

本步骤反应温度为120-125℃，TLC检测原料反应完全，降温至40-50℃，过滤，固体用二甲基甲酰胺洗涤，过滤。合并滤液，得4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物溶液。(高效液相外标法计算收率：93％，HPLC纯度99.3％)。 

第二步： 

第一步产物4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物溶液在区域选择性催化剂存在下，与自由基引发剂、N-氯代邻苯二甲酰亚胺反应，制备2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物。 

反应溶剂：N，N-二甲基甲酰胺。 

本步骤所用自由基引发剂选自过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈等。优选过氧化二苯甲酰。 

区域选择性催化剂：三正丁胺，二异丙基乙胺，三乙胺。优选三正丁胺。 

反应温度：10-50℃，优选25-30℃。 

反应时间：为1-6h，优选2-3h。 

第三步第二步产物与2-巯基苯并咪唑缩合制备2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。用甲醇做溶剂，用氢氧化钠控制溶液碱性。 

本步骤反应温度为40-50℃。 

第四步第三步产物在甲醇溶液中，与活化锌粉、甲酸铵反应，制备2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。 

本发明的合成路线如下： 

有益效果：本发明技术方案以一步法构建2位的氯甲基，缩短了反应步骤，雷贝拉唑钠关键中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的总收率提高至77.58％，降低了生产成本；通过向反应体系中加入催化量的大位阻三烷基胺，保证了氯化反应在2位甲基上的高度区域选择性，保证了产品的纯度。且采用温和的反应试剂，适合工业化生产，环境友好，经济环保。 

实施例1、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物的制备 

第一步4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备 

将100g2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入1000mL反应瓶中，再加入300mL N，N-二甲基甲酰胺、59g3-甲氧基-1-丙醇、99g无水碳酸钾。加热升温至120-125℃，搅拌反应4h，TLC检测原料反应完全，然后降温至40-50℃，过滤，固体用100mL二甲基甲酰胺洗涤，过滤。合并滤液(外标收率：93％，HPLC纯度99.3％)，直接投下一步。