[发明专利]含达比加群酯的分散制剂

说明书

技术领域

本发明涉及含达比加群酯(活性物质)的盐或水合物的分散制剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。 

背景技术

活性物质达比加群酯的化学结构为3-［(2-{［4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基］-甲基｝-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基］-丙酸乙酯，该活性物质由WO98／37075中可知其化学式如下图式I所示： 

式I 

该活性物质在水中的溶解度低于5ug／ml，且该活性物质的溶解度受pH影响较大，在酸性条件下溶解度较高，当pH＞4时溶解度显著降低。该化合物是非肽类直接凝血酶抑制剂前药，未显示任何药理学活性。经口服给药后，能在胃肠道中被迅速吸收，并在血浆和肝脏中被酯酶转换为强效、可逆、竞争的直接凝血酶抑制剂达比加群，以抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，防止血栓的形成。目前上市的含该活性物质的制剂只有含达比加群酯磺酸盐的含酸微丸胶囊，即在特定的有机酸芯核材料表面包隔离层和活性物质层。专利(公开号CN101632668A)公开了这种达比加群酯的盐或水合物的药物组合物，是在有机酸芯核材料上包隔离层和活性物质层，其中酸芯核材料包含酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸等有机酸物质。有机酸芯和活性物质层之间通过隔离层彼此分开。 

该工艺通过在有机酸丸芯表面流化上药，即将药物配置成混悬液进行上药，该方法具有上药率低、药物损失量大、工艺操作复杂、上药不均匀、上药量不确定等缺点；由于活性物质与有机酸长期接触时，活性物质易降解，因此需在有机酸芯和活性物质之间包隔离层，使操作工艺更复杂且不易控制，若过程操作不当，易出现隔离层破裂或隔离层包衣厚度不够，使有机酸和活性物质在存放过程中因扩散而接触，造成活性物质的降解；且该处方主要针对胃酸分泌过少或胃液pH过高的患者，但也有许多患者会同时伴有胃酸分泌过多或胃液pH过低的情况，如患有消化道溃疡、胃食道反流病等胃部疾病的患者，若食用酸性物质容易刺激这些患者的胃壁，引发胃酸分泌，造成患者胃部不适和病情的反复。 

分散制剂能在水中迅速崩解并均匀分散，具有服用方便、崩解迅速、吸收快，提高难溶药物溶出度和生物利用度的优点；且将药物制成分散制剂则无需流化上药或包隔离层，工艺操作相对简单易行；无需定制专用有机酸丸芯，节省生产成本；同时具有上药率高、批间重现性高、含量均匀度高等优点；由于该药的分散制剂中不含有机酸，不易出现刺激患者胃壁的情况，减少胃酸过多者的胃部不适；且该药分为三个剂量，分别为75mg、110mg和150mg。临床上可根据患者需要，通过在该分散片剂表面标记刻痕，达到分剂量的要求，更加贴合个体需要，满足老年患者和儿童的需要。 

发明内容

本发明的目的是提供一种服用方便、生物利用度高、工艺简单、操作易行、便于工业化生产，且不影响胃液pH的含活性物质达比加群酯的分散制剂与制备方法。 

处方工艺设计依据： 

由于达比加群酯的溶解度随pH的增加逐渐降低，在pH＞2的溶液中会出现溶出不完全的现象，而分散制剂能在水中迅速膨胀，并在短时间内进一步崩解形成均匀的混悬液，增加了药物与溶出介质的接触面积，相对于普通制剂增加了难溶性药物的溶出速率，加快了药物的吸收速率，提高了药物的生物利用度。 

本发明人经过对比发现：将达比加群酯做成分散制剂的剂型，可显著增加达比加群酯的溶出速率和溶出度。 

制备分散剂型所用的辅料选自业内人士所熟知的辅料，包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、薄膜衣材料和抗黏剂等。实现分散片剂型和分散颗粒胶囊生产的技术手段也是制药领域内常用的方法，如湿法制粒、干法制粒、半湿法制粒、片剂包衣、颗粒胶囊、灌装和包装等。 

本发明的含达比加群酯的分散制剂的组分如下： 

均为重量份。 

优选的，崩解剂选自羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，低取代羟丙甲纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，预胶化淀粉中的一种或几种。 

优选的，填充剂选自可压性淀粉，微晶纤维素，乳糖，糊精，糖粉，甘露醇中的一种或几种。 

优选的，粘合剂选自30％～70％的乙醇水溶液，羟丙甲纤维素，聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素中的一种或几种。 

优选的，润滑剂选自硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉中的一种或几种。 

薄膜衣包衣处方 

组分         用量 

薄膜衣材料   50-100份