[发明专利]替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用。

背景技术

替诺福韦是迄今为止抗病毒活性最强、肾毒性又较低的核苷类逆转录酶抑制剂，用于治疗乙肝和抗艾滋病毒感染。替诺福韦中的膦酸在生理pH条件下呈高度带负电，存在肠道穿透力差、细胞穿透性差、组织分布有限、血浆半衰期短、口服生物利用度差、肾胃肠道毒副作用大等缺陷，从而限制其临床治疗应用及其应用范围。替诺福韦酯是替诺福韦的前体药物，其抗病毒活性部分为替诺福韦。替诺福韦酯进入体内经酯水解酶转化为替诺福韦，再经磷酸核糖焦磷酸合成酶转化为乙肝聚合酶抑制剂或艾滋聚合酶抑制剂而发挥抗病毒作用。

替诺福韦酯屏蔽了替诺福韦中膦酸上的电荷，且分子结构中引入酯增加了药物的脂溶性，且提高了药物对肠道细胞膜的穿透力，其口服生物利用度也得到相应的改善。美国FDA于2001年10月批准替诺福韦酯用于治疗艾滋病毒，2008年8月获准用于治疗慢性乙型肝炎，但该结构修饰的临床效果仍不尽人意，仍存在肾毒性、口服剂量较大（150-300mg）、生物利用度较低等缺陷，如狗口服替诺福韦酯的生物利用度可达30%，而人口服诺福韦酯的生物利用度仅有25%，且人的生物利用度还受到食物的影响。

酯水解酶在体内分布广泛，造成替诺福韦酯或其前体药物还没抵达肝细胞前就被多数水解为带负电荷的生物活性成分。该生物活性成分不易被输送至肝细胞而被主动转运至肾的近端小管，进而导致肾毒性，并显著降低替诺福韦酯或其前体药物的口服生物利用度。

环状磷(膦)酸酯前体药(4-芳基-2-氧代-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷)具有优良的肝靶向性，其代谢机理参见文献1（J.Am.Chem.Soc.2004,126(16),5154-5163；J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312(2),554-560.）和图1：即环状磷(膦)酸酯前体药中的4-芳基取代位置能够被肝细胞中的细胞色素P450同工酶家族中的CYP3A特异性酶催化羟基化，继之迅速开环生成一个带有负电荷的单磷(膦)酸中间体。该带负电荷的中间体因不易透过细胞膜而保留在细胞内。在磷酸二酯酶催化水解下同时发生β-消除反应，释放出核苷单磷(膦)酸药物，继而被核苷激酶或磷酸核糖焦磷酸合成酶转化成具有生物活性的核苷三磷(膦)酸药物。代谢副产物芳基乙烯基酮能与肝细胞中含量丰富具有抗氧化和抗自由基作用的谷胱甘肽快速发生1,4-加成而被清除，尚未发现该加成产物具有副作用的相关报道。

肝细胞中，环磷(膦)酸酯前体药的代谢速度同其分子中手性中心的相对构型和绝对构型有直接的关系[参见文献2（J.Med.Chem.2008,51(3),666-676.）和表1]。由表1可见，反式环状磷(膦)酸酯前体药对CYP3A特异性酶催化羟基化反应很慢，顺式环状磷(膦)酸酯前体药的代谢速度较好，其中，顺式-(2R,4S)异构体的代谢速度最为理想。

表1环磷(膦)酸酯前体药在肝细胞中代谢速度与手性中心绝对构型的关系

US8049009B2公开了替诺福韦和替诺福韦酯的制备方法；US20030255277A1公开了(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备方法。

本发明引用文献所公开的技术内容均作为本申请的参考。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替诺福韦环膦酸酯化合物（式Ⅰ）或其药学上可接受的替诺福韦环膦酸酯盐（式Ⅱ），

其中，所述的药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、草酸盐的任一种。

本发明的另一目的在于提供替诺福韦环膦酸酯化合物（式Ⅰ）的制备方法，包括如下步骤：

1)在氮气保护、15～25℃、搅拌下，将草酰氯滴加至由替诺福韦、N,N-二乙基甲酰胺和二氯甲烷所组成的混合物中，搅拌回流至反应完全后，制得的反应混合物冷却至15～25℃备用；

2)在氮气保护、5～10℃、搅拌下，将路易斯酸滴加至由(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇和二氯甲烷所组成的溶液中，至反应完全后，滴加三乙胺，制得反应混合物；

3)将步骤2)制得的反应混合物加入到步骤1)制得的反应混合物中，在20～25℃条件下，搅拌，至反应完全，加入饱和食盐水萃取，水层用二氯甲烷萃取多次，合并二氯甲烷层经干燥、过滤、蒸馏，制得油状物；

4)将油状物溶于溶剂中，加入酸，加热回流，至反应完全后，冷却至室温，蒸馏，制得蒸馏残留物；