[发明专利]替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用

权利要求书

1.一种替诺福韦环膦酸酯化合物或其药学上可接受的替诺福韦环膦酸酯盐，

其中，所述的药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、草酸盐的任一种。

2.一种替诺福韦环膦酸酯化合物的制备方法，包括如下步骤：

1）在氮气保护、15～25℃、搅拌下，将草酰氯滴加至由替诺福韦、N,N-二乙基甲酰胺和二氯甲烷所组成的混合物中，搅拌回流至反应完全后，制得的反应混合物冷却至15～25℃备用；

2）在氮气保护、5～10℃、搅拌下，将路易斯酸滴加至由(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇和二氯甲烷所组成的溶液中，至反应完全后，滴加三乙胺，制得反应混合物；

3）将步骤2)制得的反应混合物加入到步骤1)制得的反应混合物中，在20～25℃条件下，搅拌，至反应完全，加入饱和食盐水萃取，水层用二氯甲烷萃取多次，合并二氯甲烷层经干燥、过滤、蒸馏，制得油状物；

4）将油状物溶于溶剂中，加入酸，加热回流，至反应完全后，冷却至室温，蒸馏，制得蒸馏残留物；

5）将蒸馏残留物溶于溶剂，经碱水溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、蒸馏、重结晶，即得式Ⅰ化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，步骤2）中所用的路易斯酸选自四氯化钛（TiCl₄）、四溴化钛（TiBr₄）、异丙醇钛（Ti(OPrⁱ)₄）、四氯化锡（SnCl₄）、三氯化铝（AlCl₃）、三氟化硼（BF₃）的任一种或其组合。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，步骤3）中水层用二氯甲烷萃取的次数为2-6次，优选为3-5次。

5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，步骤4）中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇的任一种或其组合，优选步骤4）中所述的酸选自甲酸、醋酸、丙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸的任一种或其组合。

6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，步骤5）中所述的溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯的任一种或其组合，优选步骤5）中组成所述碱水溶液的碱性物质选自氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠的任一种或其组合，还优选步骤5）中干燥所用的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛的任一种或其组合，另优选步骤5）中所述的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、正己烷、正庚烷的任一种或其组合，最优选为乙酸乙酯-正己烷（1:1，v/v）。

7.一种替诺福韦环膦酸酯盐（式Ⅱ）的制备方法，包括下述步骤：将式I化合物、酸和醇的混合物加热回流至澄清，降温至50℃，过滤，洗涤，制得式Ⅱ化合物，其中，所述的酸选自甲磺酸、富马酸、氢卤酸、氢溴酸、硫酸、草酸的任一种或其组合，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合；或者，

在权利要求2步骤4）制得的蒸馏残留物中加入酸和醇，加热回流至澄清，降温至50℃，过滤，洗涤，干燥，制得式Ⅱ化合物，其中，所述的酸选自甲磺酸、富马酸、氢卤酸、氢溴酸、硫酸、草酸的任一种或其组合，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。

8.一种替诺福韦环膦酸酯盐（式Ⅱ）的精制方法，包括下述步骤：将待精制的式Ⅱ化合物或权利要求7制得的式Ⅱ化合物溶于溶剂中，加热回流至澄清，降温至50℃，过滤，蒸馏，干燥，即得式Ⅱ化合物纯品，其中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。

9.替诺福韦环膦酸酯化合物（式Ⅰ）或其药学上可接受的盐（式Ⅱ化合物）用于制备抗病毒药物中的应用，优选所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、草酸盐的任一种。

10.根据权利要求9所述的应用，所述病毒选自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病毒的任一种或其组合。