[发明专利]一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有优良抗菌活性的氟喹诺酮衍生物及其制备方法和用途，以及含有它们的药物组合物，尤其涉及一种氟喹诺酮银化合物，属于抗菌剂领域。

背景技术

皮肤损伤是常见病，轻者一般无须治疗，重者如严重烧烫伤非常容易并发细菌感染，常常需要进行适当处理，外用抗菌药物是最常见，也是很有效的措施之一。我国每年意外伤害死亡人数中烧伤排第2位，创面以铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌为主的细菌感染进而发展成败血症是其常见的致死性并发症，预防和控制创面感染，促进创面愈合在其治疗中占极其重要地位。

现有外用抗菌药物有一般液体消毒剂，如酒精、碘酒等；软膏剂，最典型者为莫匹罗星软膏等；粉剂、如磺胺嘧啶银等。液体消毒剂粘附能力差，作用时间短，且使用不便。莫匹罗星软膏抗菌谱窄，仅对G^＋阳性菌有效。磺胺嘧啶银是传统烧伤局部用药，但不良反应大，且对铜绿假单胞菌引起的创面脓毒症，防治效果较差。有研究制备氟哌酸银，但氟哌酸银抗菌作用弱，耐药率高，效果并不理想。

虽然银具有广谱抗菌活性，但是目前市面上可见与银有关的抗菌产品中，从其银的存在形态来分类：主要有两类，一类是纳米银产品，另一类是银离子产品。纳米银因强大的穿透能力而能在人体内产生慢性蓄积，单纯的银离子产品其杀菌能力有限，不能深层杀菌、速效杀菌，而且上述两类银产品都具有抗炎作用微弱，无促进人体表皮细胞再生，无增强组织自身防御功能的缺陷。

氟喹诺酮是具有广谱抗菌活性且被广泛使用的抗菌药物，但随着全球抗生素耐药性问题的意义严重，迫切需要开发新种类抗菌剂以解决微生物对目前治疗的耐药性增长的问题。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明人经过研究发现，可以将银离子和氟喹诺酮类抗菌药物结合起来，利用它们之间良好的协同抗菌作用达到快速有效的控制创面感染，促进创面愈合的效果。

因此，本发明的一个目的在于提供一种氟喹诺酮银化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备氟喹诺酮银化合物的方法。

本发明的另一目的在于提供一种含有氟喹诺酮银化合物的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供氟喹诺酮银化合物的用途。

一方面，本发明的主要技术方案为一种氟喹诺酮银化合物，其分子结构通式如式（Ⅰ）所示：

其中，

R选自碳原子、氮原子；

R₁选自乙基、氟乙基、环丙基、2,4-二氟苯基，或与1位N、8位R和R₄构成六元饱和含氧杂环，或与1位N、8位R和R₄构成六元饱和含硫杂环，或与1位N和2位C构成四元饱和含氧杂环；

R₂选自氢原子、氨基；

R₃选自哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-氨甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、吡咯并吡啶烷基、1-氨基环丙基、2-氨基吡咯烷基、4-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基；

R₄选自氢原子、氟原子、氧原子、氧甲基，或与1位N、8位R和R₁构成六元饱和含氧杂环，或与1位N、8位R和R₁构成六元饱和含氧杂环。

本发明的式(I)化合物还可以在药学上可接受的非毒性药用盐的形式存在，包括与无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸等形成的盐，以及丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐或与磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。

本发明的式(I)化合物也可以溶剂化物的形式存在，因此，这些溶剂化物也包括在本发明的化合物之内。

另一方面，本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，如反应路线如下：

具体制备方法包含以下步骤:

①将可溶性银盐加适量纯水溶解，配制成银离子溶液，备用；

②按摩尔量，将3～9份强碱加入到至少100份纯水中，溶解后，再加1份氟喹诺酮类抗菌药，搅拌使药物完全溶解，制成氟喹诺酮盐溶液；

③用酸调节步骤②所得的氟喹诺酮盐溶液pH值至8.5～11，然后按摩尔比1:0.8～1:1.2的比例，将氟喹诺酮盐溶液与步骤①所制备的银离子溶液混合；

④室温下，磁力搅拌混合液0.5～1h，反应生成的沉淀物即为氟喹诺酮银湿品；