[发明专利]一种肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药类抗肿瘤药物制剂领域，特别是涉及一种防止恶性肿瘤生长和复发的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体及其制备方法。

背景技术

丝裂霉素C(Mitomycin C,MMC)，Mr334.37，氮丙啶类衍生物，是一种从放线菌Streptomyces caespitosus的培养液中分离得到的抗肿瘤抗生素，属细胞周期非特异性抗肿瘤药，抗瘤谱广。MMC为蓝紫色结晶或结晶性粉末，在安瓿中呈针状或柱状，可溶于水，其水溶液对酸、碱、光、热皆不稳定，在pH为6～9时较稳定；易溶于N，N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等强极性溶剂；微溶于甲醇、丙酮、乙酸丁酯；略溶于苯、四氯化碳、乙醚；不溶于石油醚。结晶粉末很稳定，100℃加热4h不降低效价。

丝裂霉素的作用机制：MMC分子中具有烷化功能的氨甲酰基与氮丙啶官能团在一定情况下被激活后，成为不同的解离状态。激活态的MMC的主要作用为使互补的DNA双键之间形成交联,从而抑制肿瘤细胞的DNA的复制与合成，而不是直接影响RNA。丝裂霉素C和DNA结合时,大部分只和其中的一条链结合,一部分形成交联而阻碍了DNA双链的拆开,同时也引起单链断裂。

该药临床用于治疗消化道癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤。其中MMC-C是该类抗生素中研究得较深入和临床最常用的一种。但其具有全身毒性，特别是持久的骨髓抑制，白细胞和血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、胃炎、皮炎发热和不适等亦有发生，并可引起溶血性尿毒综合症(HUS)。据文献报道，在接受MMC治疗5-12个月后，约10%的腺癌患者发生HUS，引起肾功能减退，当累计剂量超过60mg后，更易发生HUS，且停药后症状持续加重。MMC对心、肺等脏器的毒性也有报道，这些毒副作用极大的限制了它的应用。目前市场使用的MMC制剂有粉针剂、片剂、微胶囊剂等。徐英宏等还将丝裂霉素制成栓剂用于治疗直肠癌和结肠癌，但是这些传统剂型常常因为毒副作用大，或患者不能耐受而被迫停药。

近几年国内外出现的丝裂霉素C的新剂型包括毫微粒、纳米粒粉针剂、乳剂等。毫微粒(nanoparticles)通常包括毫微囊(nanocapsules)和毫微球(nanospheres),是由天然或合成的高分子材料制成，粒径约在1～1000nm的固态胶体颗粒。Sansozena等作了丝裂霉素毫微粒剂的研究，实验过程利用聚己内酯装载药物丝裂霉素C,很大程度上提高了MMC的包封率(从7.93%到13.2%),并且保证了79%～80%的药物在1h内释放，且6h后的剩余含药量仅为10%～20%；Bilensoy等认为小于400nm的毫微粒制剂在膀胱的肿瘤组织渗透能力较强，可达到一定的靶向作用，提高疗效；乳剂是粒径为1～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统；Karadeniz等利用原料泛影葡胺、碘油、丝裂霉素、司盘-80、表面活性剂异丙醇制备了MMC乳剂,并用电化学的方法检测了这一新型药物输送系统。制备过程：用泛影葡胺溶解丝裂霉素，加入2倍量的碘化油,按每毫升碘化油加入2滴灭菌的司盘-80,充分振摇成为均匀灰白色的乳剂，制成的乳剂具有一定的稳定性,静置24h后仍能呈均匀状态；周红玲等制备利用乳化聚合法结合微射流技术制备MMC-PBCA-NP粉针剂，生物相容性实验证明，MMC-PBCA-NP没有溶血性。

中国发明专利（公开号：CN101045049A），涉及供注射用的一种丝裂霉素C多泡脂质体及其制备方法，其特征是将丝裂霉素C溶于缓冲盐溶液中作为水相与油相（含脂质体成分）形成油包水初乳，然后再形成水包油包水的复乳多泡脂质体。尽快该脂质体有较高的包封率和一定的缓释效果，但制剂稳定性差，没有靶向性。

中国发明专利（公开号：CN101327190），涉及一种供注射用的抗肿瘤长循环靶向脂质体，其特征在于将抗血管药物与抗肿瘤药物联合，采用具有肿瘤部位靶向功能的多肽和亲水性聚乙二醇(PEG)同时修饰的脂质体进行装载，将二种药物输送到肿瘤部位，通过两种药物不同的释放速率和作用机理，增强肿瘤治疗效果。但该制剂同样涉及稳定性差等特点。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体及其制备方法。

本发明的技术方案为提供一种肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体，包括原料药丝裂霉素C、载体材料和靶向分子，所述载体材料包括卵磷脂和DSPE-PEG，所述靶向分子为叶酸，所述丝裂霉素C与卵磷脂的摩尔比为：1：1～4；所述DSPE-PEG和叶酸的总质量占丝裂霉素C和卵磷脂复合物总质量的5-40%。