[发明专利]一种地西泮药物组合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及一种地西泮药物组合物、其制备方法及用途。

背景技术

地西泮(Diazepam)，俗称安定，是一种苯二氮?类药物，具有抗焦虑、抗癫痫、镇静、松弛骨骼肌及消除记忆的作用，常用于医治焦虑、失眠、肌肉痉挛及部分癫痫症。地西泮无臭，味微苦，在水中几乎不溶，为了增加地西泮溶解度，市售地西泮注射液中使用了大量的有机溶剂（40%丙二醇、10%乙醇、5%苯甲酸钠、1.5%苯甲醇）。地西泮脂溶性强，当肌肉注射给药后，药物吸收慢而不规则，并且大量的有机溶剂对注射部位及血管刺激性较大，严重时患者会发生血栓性静脉炎。因此临床中地西泮注射液常常通过稀释后，以静脉滴注方式给药。但在稀释过程中，随着有机溶剂浓度的下降，地西泮不断析出而导致药物溶液变浑浊，为用药安全性带来危险，严重限制了地西泮的应用与推广。

美国辉瑞公司Diazemuls?以脂肪乳（亚微乳）为给药载体，将地西泮溶解于油相中，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封于平均粒径为0.18μm的乳球中。大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触，由于外水相中药物较少，可有效降低由药物引起静脉炎的可能，增强患者的顺应性。脂肪乳是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系，在热力学及动力学上均属于不稳定体系，因此临床上Diazemuls?在作静脉注射时，为了不影响药物制剂结构，只能以Intralipid?（脂肪乳产品）为稀释液，或者将Diazemuls?以不快于5mg/min的给药速率直接缓慢注射，严重影响用药方便性。

在制剂层面，脂肪乳制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯（medium chain triglycerides，MCT）或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过制备初乳并经均质后，获得粒径适中的脂质微粒体系。这是由于直接磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液（Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176；Dirk L. Teagarden, et al.（1996）Adv. Drug. Deliv. Rev. 20：155-164）。在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗粒。因此在脂肪乳制备过程中，需要对初乳、均质工艺中的剪切速率、温度、均质压力和循环次数等参数严格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。

另外，本领域技术人员所了解的，Diazemuls?、Intralipid?等脂肪乳在外观呈现为不透明的乳白色状液体，如果因保存不当而出现絮凝、凝聚等现象时不能及时排除。此类制剂也不能进行澄明度检测，而澄明度检测是注射剂必检项目，由此给用药安全性带来隐患。并且，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭菌。

一种理想的地西泮注射制剂，是给药方便，与临床上常用的注射用稀释液具有良好的相容性。并且制备工艺简单、无需特殊设备，外观透明清澈，以减低制备成本。更为重要的是，所用辅料不会带来安全隐患，乳化后粒径分布集中，满足注射给药要求。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种地西泮药物组合物，本发明人惊奇地发现，本发明的注射用地西泮，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明的产品能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的地西泮脂肪乳浓缩液，特别是一种注射用地西泮浓缩液。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及一种地西泮药物组合物，其包含作为主药的地西泮，以及注射用油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。 

根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其特征在于如下的（1）－（4）项中的任意一项或者多项：

（1）所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯；

（2）所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为1, 2-丙二醇；