[发明专利]一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸法舒地尔，化学名称为：六氢-1-（5-异喹啉磺酰基）-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐，分子式为：C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl，分子量为327.83，英文名为：Fasudil Hydrochloride。

其化学结构式如下：

盐酸法舒地尔是日本Asahi Kasei（旭化成）株式会社于上世纪80年代开发的异喹啉磺胺类药物，是一种蛋白激酶RHO抑制物（细胞内钙离子拮抗剂），通过阻断血管收缩过程的最后阶段，也即通过增加肌球蛋白氢链磷酸酶的活性，扩张血管（抑制血管痉挛），降低内皮细胞的张力发挥药效，从而改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血。其临床上主要用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状，同时还可保护神经抗凋亡，促进神经再生。

有关盐酸法舒地尔的制备方法，如CN200910075350.3、US4678783、US5942505合成盐酸法舒地尔的方法主要是用二氯甲烷作溶剂分别溶解高哌嗪和异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐。异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐二氯甲烷溶液采用碳酸氢钠溶液碱化后获得异喹啉-5-磺酰氯二氯甲烷溶液，分离除去水相并干燥。将异喹啉-5-磺酰氯二氯甲烷溶液滴加入高哌嗪二氯甲烷溶液，低温下进行反应，反应完全后先加入过量浓盐酸溶解法舒地尔转入水相，将水相在有机溶剂中碱化转入有机相，再酸化获得盐酸法舒地尔粗品，最后进行精制得到盐酸法舒地尔。此种技术均存在以下缺点：

1.异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐碱化后遇水极不稳定，容易水解，影响成品收率并会在成品中带入杂质；

2.高哌嗪在放置过程中容易降解产生少量杂质，用二氯甲烷作溶剂溶解高哌嗪固体时，很容易发生剧烈的聚合反应，放出大量热量引起爆炸导致发生安全事故；

3.异喹啉-5-磺酰氯二氯甲烷溶液和高哌嗪反应一步所产生杂质且很难去除；虽然现有技术中如中国专利CN102020636A涉及盐酸法舒地尔的提纯方法，即先通过SOCl2/DMF条件下处理5-异喹啉磺酸制备5-异喹啉磺酸氯盐酸盐，用NaHCO3水溶液调节pH到中性后用二氯甲烷萃取，二氯甲烷溶液和高哌嗪反应得到法舒地尔的二氯甲烷溶液。该溶液用酸液调节pH值至4.5-5.5，然后用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有二聚物杂质的有机相，所得水相溶液用碱液调节pH值为9.5-10.5，然后用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有高哌嗪杂质的水相，然后溶液通过层析柱硅胶提纯后成盐酸盐得到盐酸法舒地尔。中国专利CN102002036、CN101812051、CN101962379、CN1183782、CN101092413、US5942505等都涉及如何纯化精制盐酸法舒地尔，具体包括改变柱层析纯化洗脱剂、改变重结晶溶剂、树脂吸附等方法，但这些方法都会增加工时且产生大量的有机废液；

4.为了避免盐酸法舒地尔合成过程中生成副反应产物二聚体，现有技术如CN201010558960.1采用提高高哌嗪的投料比防止副反应产物二聚体的生成，高哌嗪和异喹啉-5-磺酰氯的投料质量比高达2-4:1，投入的高哌嗪量非常大，但高哌嗪价格较高，导致生产成本高。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，该方法具有安全、环保、生产成本低、产品质量高、操作方便等优点。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种高纯度盐酸法舒地尔的制备方法，它包括以下步骤：

S1.称量：按摩尔重量比为1:1.5～2的比例称取异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐和高哌嗪；

S2.异喹啉-5-磺酰氯溶液的制备：二氯甲烷溶液中加入溶液总体积10～50mg/ml无水硫酸钠，搅拌25～35min后加入异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐，再加入固体碳酸氢钠进行碱化，至无气泡产生后过滤，所得液体冷却至温度≤10℃，备用；其中，所述二氯甲烷与异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐的重量比为5～20:1；

S3.高哌嗪溶液的制备：用无水乙醇溶解高哌嗪，冷却至溶液温度≤10℃；所述无水乙醇与高哌嗪的重量比为5～20:1；