[发明专利]3-甲基-2-（胺基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹喔啉类化合物、其制备方法，以及抗菌活性。 

背景技术

喹喔啉类-1,4-二氧化合物衍生物作为抗菌促生长添加剂具有毒性低、副作用小、剂量低、可较长时期应用于饲料中，为畜牧养殖业发挥了巨的作用。如卡巴多（Carbadox）、喹乙醇(Olaquindox)、痢菌净（Maquindox）等对革兰氏阴性菌、阳性菌都有较好活性，同时对氮有滞留作用和蛋白质同化作用，对改善饲料转化率和促进生长有显著效果。因此，广泛用于各种动物饲料，主要用于促生长，提高饲料利用率和预防幼畜腹泻，提高幼畜、禽的成活率，有时也用于治疗禽霍乱、鸡白痢，仔猪腹泻等疾病。自1965年黎巴嫩贝鲁特(Beirut)的Haddadin和Issidorides发表了Beirut反应第一篇文章以来,已有上百种应用Beirut反应合成的专利问世和合成不下一千种新的氮杂环化合物。但由于潜在的“三致”问题，各国对喹喔啉类药物的安全应用进行了大量研究，相继制定了严格的法规，对药物生产、使用方法、使用量等作了严格的规定，并不断的研究与开发新的畜禽专用代替品。事实上在过去50多年内，由于动物饲料应用喹喔啉类提高了生产效率，降低了畜产品，特别是肉的成本，改进了肉的卫生性，给人类提供了大量廉价而优质的畜产品。尽管如此，目前应用的喹喔啉类应用于饲料毕竟冒有一定风险，若有经济、安全而有效的代替物以维持高效率的畜禽生产，那将是人们所期待的最理想的解决办法。事实上这种研究在许多国家已经开始。喹烯酮(MBQO)是我国首创的国家级一类新兽药，具有抗菌、促生长作用。经国家兽药审评办认定是一种安全、环保健康、高效新型的饲料添加剂。实验证明喹烯酮对提升动物疾病防控能力，提高饲料转化率，改善畜禽肉类品质，促进生长，增加养殖效益，具有重要意义。其结构为3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1,4-二氧化物，由于其水溶性差，影响其生物利用度，故通过改变结构，引入活性基团，提高了药物的极 性，进而增大其溶解度，从而提高其生物利用度。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种新的具有药用价值的喹喔啉类化合物，以及它的制备方法和用途。 

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现： 

3-甲基-2-（胺基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物，结构式如Ⅰ， 

R为胺基， 

当R处于邻位时，该化合物为3-甲基-2-（o-胺基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物（a）； 

当R处于间位时，该化合物为3-甲基-2-（m-胺基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物（b）； 

当R处于对位时，该化合物为3-甲基-2-（p-胺基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物（c）。 

3-甲基-2-（胺基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物制备方法，采用一步法将乙酰甲喹与胺基苯甲醛通过羟醛缩合生成3-甲基-2-（胺基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物。 

可以先采用邻销基苯胺作为原料，通过氧化环化得到苯并呋咱后，与乙酰丙酮通过Beirut反应得到乙酰甲喹，再与胺基苯甲醛通过羟醛缩合反应一步缩合生成3-甲基-2-（胺基苯乙烯酮基）-喹喔啉-1，4-二氧化物。 

进一步的，所述乙酰甲喹与胺基苯甲醛缩合反应，采用二乙胺作为催化碱，乙醇作为反应溶剂。所述乙酰甲喹：胺基苯甲醛：二乙胺：乙醇（W∶V∶V∶V） 为1g：4.5mL：0.8mL：100mL。 

所述乙酰甲喹与胺基苯甲醛缩合反应的温度控制在55℃，反应时间控制在1h。 

作为优选方案，上述方法的具体操作步骤如下： 

1）苯并呋咱的合成 

将邻硝基苯胺溶于甲醇中，加入NaOH，搅拌至完全溶解，冰水浴下缓慢滴加浓度为1mol/L的NaClO溶液，约0.5h加完，室温下继续搅2h，TLC跟踪检测，不断有浅黄色固体析出，加水，抽滤出固体，水洗干燥，得到橙黄色粗品，70%乙醇重结晶，得黄色片状结晶，即苯并呋咱； 

2）乙酰甲喹的合成 

向苯并呋咱中加过量乙酰丙酮18g，水浴温热至溶，振摇下加入三乙胺，再温热数分钟，室温下冷却，放置，逐渐析出结晶，10h后析出大量的黄色结晶，抽滤，收集结晶，少量水洗涤，干燥，经无水乙醇重结晶，得鲜黄色针状结晶，即乙酰甲喹； 

3）终产物的合成