[发明专利]一种双敏感响应型聚合物纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化学和生物医学工程领域，特别是涉及一种双敏感响应型聚合物纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的多发病，而化学药物治疗是治疗肿瘤的重要方法之一。然而肿瘤化疗药物大多具有很强的组织器官毒副作用、缺乏肿瘤靶向性而达不到预期药效。纳米载体由于具有可通过主动或被动靶向至肿瘤从而增加肿瘤细胞内药物浓度，增溶药物和提高药物生物利用度等多种优点，成为当前肿瘤治疗的研究热点，其中聚合物胶束是研究最多的纳米载体之一。

随着研究的深入，传统单一、简单的纳米药物载体系统已经不能满足研究的发展，为了增强药物的靶向性、提高药物生物利用度、改善药物稳定性、提高药物控释效果，需要设计和制备出性能更加优良的纳米药物载体。

发明内容

鉴于此，本发明旨在提供一种可生物降解、性质稳定、具有主动靶向传递功能、可负载疏水性小分子药物，可实现电荷反转和还原响应的双敏感响应型聚合物纳米胶束药物载体，以解决现有技术中纳米药物载体的靶向性不强、生物利用度低、稳定性差、控释效果不良等多种问题。

本发明实施例第一方面提供了一种双敏感响应型聚合物纳米胶束，成分为正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸，其中，正丁胺通过酰胺键与聚赖氨酸链段的一端相连，所述聚赖氨酸链段的另一端与聚半胱氨酸链段相连，叶酸通过酰胺键与所述聚赖氨酸链段的侧链部分的氨基相连，2，3-二甲基马来酸以酰胺键的方式与所述聚赖氨酸链段的侧链剩余的氨基相连。

优选地，所述正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸的数均分子量为2000KD～20000KD，所述聚赖氨酸链段的聚合度为10～200，所述聚半胱氨酸链段的聚合度为10～100。

正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸（Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC）聚合物在水中可自组装为纳米胶束，该纳米胶束具有二层结构，外层为具有主动靶向传递功能的叶酸（FA）和带有负电荷的2，3-二甲基马来酸（DMMA），内层为二硫键交联的疏水内核。该种纳米胶束在生理pH值时，表面为负电荷，可抑制聚合物与血液中蛋白质及细胞之间的非特异性相互作用，延长其在体内的循环时间，而当到达酸性肿瘤组织后，纳米胶束则发生电荷反转，能够快速进入细胞，而载体内核二硫键交联结构能够增强其负载疏水药物的能力，当到达肿瘤细胞内后，二硫键断裂，胶束解体，实现药物的快速释放，提高药效。其负载疏水性药物的过程可以是在胶束形成过程中将疏水性药物一起加入，自组装形成载药双敏感响应型聚合物纳米胶束。

本发明实施例第一方面提供的双敏感响应型聚合物纳米胶束稳定性良好，可以完全生物降解和代谢，同时具备主动靶向传递、pH敏感响应的电荷反转和还原响应性等功能，容易跨越人体内复杂的生理屏障，可以避免免疫系统的清除而顺利到达病灶，是一种高效的多敏感响应型纳米胶束药物载体。

本发明实施例第二方面提供了一种双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：

以正丁胺（Tutane）作为引发剂，引发氨基酸NCA开环聚合合成正丁胺-聚苄氧羰基赖氨酸-b-聚苄氧羰基半胱氨酸(Tutane-PLL(Z)-b-PLC(Z))嵌段聚合物，然后在强酸及溴化氢的乙酸溶液条件下，冰浴搅拌反应脱去苄氧羰基保护基，得到正丁胺-聚赖氨酸-b-聚半胱氨酸（Tutane-PLL-b-PLC）嵌段聚合物，再将所得正丁胺-聚赖氨酸-b-聚半胱氨酸与叶酸琥珀酰亚胺酯反应得到聚赖氨酸链段的部分侧链修饰有叶酸的聚合物，即正丁胺-聚赖氨酸（叶酸）-b-聚半胱氨酸(Tutane-PLL(FA)-b-PLC)，最后将正丁胺-聚赖氨酸（叶酸）-b-聚半胱氨酸与过量的2，3-二甲基马来酸酐（DMMA）反应，使所述聚赖氨酸链段的侧链剩余氨基与2，3-二甲基马来酸酐反应，得到正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC。

上述的双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，具体可以为：