[发明专利]一种化合物的晶型B及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有脱氧葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物的晶型，具体涉及一种4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯的晶型B，以及该晶型的制备方法和应用。 

背景技术

本发明人已就4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯(为描述方便，以下简称为CD-6)作为Na⁺-葡萄糖共转运子2（或称为2型钠葡萄糖共转运子，sodium-dependent glucose cotransporter2，缩写为SGLT2）抑制剂提交了发明专利申请(CN201310213608.8)。该化合物可用于制备治疗糖尿病的药物组合物，其化学结构式如下： 

在研究过程中，本发明人发现，制备上述化合物CD-6的最后步骤的后期是从溶液中通过蒸干溶剂而分离得到产品，其形态为介于白色泡沫和白色固体之间的一种固态物质，且该状态在各批次之间波动不定，难以保持恒定的外观状态，不适合直接作为原料药使用。同时，由于该化合物往往呈现出一定的泡沫特性，从而加大了进一步提纯的难度，给制备高纯度的原料药带来了一定困难。 

发明内容

因此，本发明的目的在于克服上述缺陷，提供了CD-6的一种晶型B，该晶型具有稳定的外观状态，有助于进一步提高CD-6的纯度，并且提高了保存稳定性，可以稳定地供给制备原料药，并且还提供了该晶型的制备方法和应用。 

本发明提供了一种4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯(CD-6)的晶型B，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(PXRD，Powder X-ray Diffraction)在3.30、5.34、6.04、6.58、8.10、8.90、10.76、11.60、12.08、13.18、13.90、14.74、16.18、16.88、18.10、19.38、20.52、21.14、22.02、23.36、 24.50°附近处具有衍射峰。 

根据本发明的晶型B，其中，其X-射线粉末衍射在晶面间距d值为26.75、16.54、14.62、13.42、10.91、9.93、8.22、7.62、7.32、6.71、6.37、6.00、5.47、5.25、4.90、4.58、4.32、4.20、4.03、3.80、的位置附近处具有衍射峰。优选地，所述晶面间距d值与2θ角度之间具有如表1所示的对应关系。 

表1晶面间距d值与2θ之间对应关系 

根据本发明的晶型B，其中，其差热分析（DTA，Differential Thermal Analysis）图谱可以在141℃处具有吸热峰。 

根据本发明的晶型B，其中，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。 

本发明还提供了制备上述晶型B的方法，该方法包括：将4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯溶于一种良性溶剂中，随后可加热该溶液，缓慢加入一种不良溶剂，而后在搅拌下慢慢冷却析晶，抽滤收集结晶，然后干燥，得到晶型B。 

根据本发明的方法，其中，良性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯，不良溶剂为正己烷、环己烷、异丙醚、乙醚、石油醚。 

根据本发明的方法，其中，所述4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯与良性溶剂和不良溶剂的质量-体积-体积比(g/mL/mL)为1：5～10：3～30，优选为1：7：7。 

优选地，使用真空油泵进行干燥操作，干燥时间为4～8小时，优选为5小时。