[发明专利]一种药物微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种药物微球及其制备方法。

背景技术

微型成球技术是20世纪60年代应用于药学领域，是一种新型的药物缓、控释载体，药物微球化后可进一步制成其它不同常规剂型，被认为是药物达到缓、控释及提高靶向性的有效手段之一。药物微球化后能改善药物的物理状态、掩盖药物的气味、降低药物的毒副作用、提高药物的稳定性以及调节控制药物的释放速度等特点。总之，药物微球化后对改善药物的给药方式，降低药物不良反应等方面有重要意义。

微球属多单元给药系统，具有以下优点：（1）药物可以均匀地分散在胃内，从而减少个体差异；（2）避免给药后在胃中出现“全有”或“全无”的现象；（3）分散后减小弱酸性药物对胃局部的刺激；（4）将不同释药速率的药物一起服用，可以快速达到治疗浓度，并且维持这一水平。因此具有更好的发展前景。

漂浮型胃内滞留系统是一种口服后自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状态的制剂。根据漂浮机制不同，胃漂浮制剂可分为泡腾型漂浮制剂和非泡腾型漂浮制剂。泡腾型漂浮制剂通常含有起泡剂，常为碳酸盐，当碳酸盐与胃液接触时发生反应产生二氧化碳使制剂漂浮。非泡腾型漂浮制剂是利用自身密度小于内容物密度而于胃液中呈漂浮状态。中空微球属于多单元非泡腾型漂浮制剂。中空微球由于其内部的空腔结构而具有良好的漂浮性，可延长药物在胃内的滞留时间从而提高药物的生物利用度。

目前，中空微球最常用的制备方法是溶剂扩散-挥发法，分为O/O型、O/W型、W/O型及W/O/W型、O/W/O型复乳法，对于难溶性药物常用前两种方法制备，基本工艺流程是首先将药物溶解或分散到含载体的易挥发的溶剂中，再将形成的溶液或混悬液加入到含有乳化剂的连续相中，然后除去溶剂，分离得到微球。整个制备工艺包括两相之间溶剂的萃取过程和溶剂的蒸发过程，工艺设备较简单。

随着高分子材料研究的不断深入，大量新型的具有良好生物相容性和体内可降解的材料被用作各种给药系统的载体，为微球制剂的研究与开发创造了更大的空间。用于药物载体的高分子材料按照来源可分为天然高分子、半合成高分子材料和合成高分子材料。天然高分子材料具有性能稳定、无毒、可生物降解以及生物相容性好，且成膜性好等优点，如明胶等；半合成高分子囊材多是纤维素衍生物，具有毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大等特点，如甲基纤维素、乙基纤维素等。合成高分子材料如聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PLA一PEG)等，这些材料具有无毒、成膜性好、化学稳定性高等特点，可用于注射。乙基纤维素是一种常用的缓释包衣材料，性质稳定，具有良好的成膜性和无毒等特点，也是常用微囊化的材料。

现有技术中很多药物均为难溶性药物，在其应用中受到很大限制。

例如：塞来昔布(Celecoxib，Cele)属非甾体抗炎药，由美国西尔公司开发，是第一个高选择性COX-2抑制剂，一般用于治疗急性期或慢性期的骨性关节炎和类风湿关节炎。塞来昔布有胶囊和片剂两种剂型，但存在生物利用度较低且吸收差异性较大的问题，上市胶囊在beagle犬体内的生物利用度为20～40%，给药剂量较大。

塞来昔布属于难溶性药物，增加溶解度是提高药物生物利用度的保证。为提高塞来昔布的生物利用度，国内外有将塞来昔布制备成固体分散体、环糊精包合物[Cinzia AnnaVentura:,Ignazio Giannone,Donatella Paolino，et al.Preparation of celecoxib-dimethyl-b-cyclodextrin inclusion complex:characterization and in vitro permeation study.European Journal of Medicinal Chemistry.2005,40:624–631]、纳米混悬剂[Andrej Dolenc,Julijana Kristl,Saˇsa Baumgartner,et al.Advantages of celecoxib nanosuspension formulation and transformation into tablets.International Journal of Pharmaceutics.2009,376:204–212]等技术研究的报道，这些新技术的应用，均在一定程度上改善了塞来昔布溶解度问题，但有的同时会带来频繁的血药浓度波动，进而会加剧药物对胃肠道的刺激等。

现有技术中没有塞来昔布缓释中空微球及速释微球的相关报道。

发明内容