[发明专利]洋橄榄叶素衍生物及其在抗耐药菌和耐药结核分枝杆菌感染中的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及从海洋微生物资源获得新化合物；本发明涉及发酵制备所述天然化合物的方法；本发明还涉及所述化合物在抗多种耐药菌以及耐药结核分枝杆菌感染中的应用。 

背景技术：

目前，细菌耐药日益严重，研发新的抗生素迫在眉睫。洋橄榄叶素（英文名称：Elaiophylin，Azalomycin B，Gopalamicin，或Salbomycin）是一类具有双重旋转对称的十六元环大环双内酯抗生素，具有抗菌、抗寄生虫、免疫抑制、促进瘤胃动物增长等广泛的生物活性［严淑玲等，微生物学通报2002,29,103–107］。近年来，本实验室从海洋微生物资源中研发出一系列具有生物活性的物质，其中发现几个新结构化合物及已知结构化合物的新用途，尤其是对耐药菌感染有良好抗菌活性的化合物。 

迄今报道的洋橄榄叶素产生菌均为链霉菌，包括生孢链霉菌（Streptomyces melanosporus）[Arcamone,F.M,et al.Giorn.Microbiol.1959,7,207–216]、吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）[Arai,M.J.Antibiot.1960,13,46–50]、紫黑链霉菌（Streptomyces violaceoniger）[Fiedler,H.P.,et al.J.Antibiot.1981,34,1107–1118]、白色链霉菌（Streptomyces albus）[Klebarobva,E.I.et al.Farmatiya(Sofia),1972,22,3.]等。 

本发明从一株来源于海洋放线菌链霉菌7-145（Streptomyces sp.7-145）的发酵液活性成分中，获得两个新洋橄榄叶素衍生物，化合物1：11′,12′-脱水洋橄榄叶素（11′,12′-dehydroelaiophylin）和化合物2：11,11′-O-二甲基-14′-去乙基-14′-甲基洋橄榄叶素（11,11′-O-dimethyl-14′-deethyl-14′-methylelaiophylin），以及四个已知结构洋橄榄叶素类抗生素，化合物3：洋橄榄叶素（elaiophylin）、化合物4：11-O-甲基洋橄榄叶素（11-O-methylelaiophylin）、化合物5：11,11′-O-二甲基洋橄榄叶素（11,11′-O-dimethylelaiophylin）、化合物6：14′-去乙基-14′-甲基洋橄榄叶素（efomycin G）。体外抗菌活性测试结果表明，这些洋橄榄叶素类 化合物对包括MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、VRE（耐万古霉素粪肠球菌、屎肠球菌）、广泛耐药（XDR）以及多重耐药（MDR）结核分枝杆菌在内的多种耐药菌具有良好的抗菌活性。涉及化合物1和2的化学结构、制备方法、抗耐药菌和抗结核活性以及化合物3～6等洋橄榄叶素衍生物对耐药菌和结核分枝杆菌的抗菌活性，迄今为止，尚未见有相关报道。 

发明内容：

本发明目的之一是，提供一株产生洋橄榄叶素衍生物的产生菌； 

本发明目的之二是，提供洋橄榄叶素衍生物，尤其是新洋橄榄叶素衍生物； 

本发明目的之三是，提供所述洋橄榄叶素衍生物的制备方法； 

本发明目的之四是，提供所述洋橄榄叶素衍生物在制备抗耐药菌和耐药结核分枝杆菌感染药物中的应用。 

本发明首次从海洋放线菌链霉菌（Streptomyces sp.）7-145的发酵产物中发现了两个结构新颖的洋橄榄叶素衍生物1和2，其结构如式I、式II所示： 

化合物1：11′,12′-脱水洋橄榄叶素（11′,12′-dehydroeliophylin） 

分子式C₅₄H₈₆O₁₇，分子量1006。 

化合物2：11,11′-O-二甲基-14′-去乙基-14′-甲基洋橄榄叶素（11,11′-O-dimethyl-14′-deethyl-14′-methylelaiophylin） 

分子式C₅₅H₉₀O₁₈，分子量1038。 

本发明从海洋放线菌链霉菌（Streptomyces sp.）7-145的发酵产物中，还发现了化合物3～6具有良好的抗耐药菌和耐药结核分枝杆菌作用，其结构如式III所示的3～6。 

化合物3：洋橄榄叶素；