[发明专利]洋橄榄叶素衍生物及其在抗耐药菌和耐药结核分枝杆菌感染中的应用

权利要求书

1.一种洋橄榄叶素类衍生物，其特征是，所述衍生物来源于一株保藏编号为

CGMCC No.7914的海洋放线菌链霉菌7-145发酵产物，其结构如式I所示：

11′,12′-脱水洋橄榄叶素

分子式C₅₄H₈₆O₁₇，分子量1006。

2.一种洋橄榄叶素类衍生物，其特征是，所述衍生物来源于一株保藏编号为

CGMCC No.7914的海洋放线菌链霉菌7-145发酵产物，其结构如式II所示：

11,11′-O-二甲基-14′-去乙基-14′-甲基洋橄榄叶素

分子式C₅₅H₉₀O₁₈，分子量1038。

3.制备权利要求1或2所述衍生物的方法，其特征是，所述方法可适用于能产生该化合物的任何微生物尤其是链霉菌的发酵产物，主要包括以下步骤：

1）将活化的微生物，优选链霉菌7-145菌种接种于配方为淀粉-葡萄糖-棉籽饼粉-蛋白胨-无机盐的发酵培养基，在摇瓶中，28℃，摇床培养120h；

2）发酵液经固液分离后，菌丝体部分使用丙酮超声提取，液体部分经大孔吸附树脂柱吸附，依次用水、50%、100%丙酮洗脱，50%、100%丙酮洗脱液部分与菌丝体丙酮提取物合并，减压浓缩后用乙酸乙酯萃取，得到发酵液浸膏；

3）所得浸膏利用正向硅胶柱色谱分离，依次用石油醚‐乙酸乙酯（9:1、4:1、1:1）、乙酸乙酯、乙酸乙酯‐甲醇（1:1）和甲醇梯度洗脱；其中，乙酸乙酯‐甲醇（1:1）洗脱部分再经正向硅胶柱色谱分离，依次用二氯甲烷‐甲醇（20:1、9:1、4:1、1:1与0:1）梯度洗脱，得到7个流份（A～G）；流份C和流份D分别经Sephadex LH‐20柱色谱脱色，二氯甲烷‐甲醇1:1洗脱，得到活性组份；脱色后的活性组份分别经HPLC制备和半制备纯化，得到式I、式II所示化合物1和化合物2。

4.权利要求1或2所述化合物在制备抗耐药菌感染药物中的应用。

5.权利要求1或2所述化合物在制备抗结核分枝杆菌包括广泛耐药XDR、多重耐药MDR结核分枝杆菌感染药物中的应用。

6.以权利要求1或2所述衍生物为有效成分，与药学上可接受的一种或多种载体组成的药物组合物。

7.权利要求6所述组合物在制备抗耐药菌和耐药结核分枝杆菌感染药物中的应用。

8.一组洋橄榄叶素衍生物在制备抗耐药菌和耐药结核分枝杆菌感染药物中的应用，所述衍生物，来源于一株保藏编号为CGMCC No.7914的海洋放线菌链霉菌7-145发酵产物，系式III所示R₁＝R₂＝羟基、R₃＝R₄＝甲基、R₅=氢的化合物3：洋橄榄叶素；R₁＝甲氧基、R₂＝羟基、R₃＝R₄＝甲基、R₅＝氢的化合物4：11-O-甲基洋橄榄叶素；R₁＝R₂＝甲氧基、R₃＝R₄＝甲基、R₅＝氢的化合物5：11,11′-O-二甲基洋橄榄叶素；以及R₁＝R₂＝羟基、R₃＝R₅＝氢、R₄＝甲基的化合物6：14′-去乙基-14′-甲基洋橄榄叶素。

9.一组洋橄榄叶素衍生物在制备抗耐药菌和结核分枝杆菌感染药物的应用，所述衍生物含有式III所示以下取代基团：

R₁，R₂＝氢或羟基，包括但不限于甲氧基、乙氧基等C1～C5烷氧基取代基，乙烯氧基、丙烯氧基等C2～C6烯氧基取代基，C2～C6炔氧基、C3～C6环烷氧基、甲酰氧基、乙酰氧基等C1～C5酰氧基；苯氧基等C6～C12芳环氧基；

C-11－C-12：可以是单键或双键；

C-11′－C-12′：可以是单键或双键；

R₃，R₄＝氢或甲基，包括但不限于乙基、丙基等C2～C5饱和烷基取代基，乙烯、丙烯等C2～C6烯基取代基，C2～C6炔基、C3～C6环烷基；

R₅＝氢，包括但不限于甲基、乙基、丙基等C1～C5饱和烷基取代基，乙烯、丙烯等C2～C6烯基取代基，C2～C6炔基、C3～C6环烷基、甲酰基、乙酰基等C1～C5酰基；苯基等C6～C12芳环基团。