[发明专利]用于无义突变抑制治疗的口服活性1,2,4-噁二唑组合物

说明书

本申请是申请日为2006年4月6日，申请号为200680020100.4，名称为“用于无义突变抑制治疗的口服活性1,2,4-噁二唑组合物”的中国发明专利申请的分案申请。本申请要求于2005年4月8日提交的美国专利申请第60/669,789号和2006年3月30日提交的美国专利第60/787,395号的优先权，其在此通过全文引用并入本发明。

1.发明领域

本发明涉及利用1,2,4-噁二唑苯甲酸化合物治疗或预防与无义突变有关的疾病的特定剂量和给药方案。具体地说，本发明涉及在患与无义突变有关的疾病的哺乳动物中，利用含3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的特定剂量和给药方案。

2.发明背景

一种新型1,2,4噁二唑化合物和其用于治疗、预防或控制通过调节翻译提前终止或无义介导的mRNA降解来缓解的疾病，描述于2006年1月31日公告的美国专利号6,992,096B1中，发明名称“1,2,4-噁二唑苯甲酸化合物和其用于无义抑制和疾病治疗的用途”，其整体引入本文以供参考。其中一种化合物是3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。对于所有药物来说，治疗患有疾病如囊性纤维化（Cystic Fibrosis）和杜氏肌营养不良（Duchenne Muscular Dystrophy）的患者的正确剂量和给药方案对于获得无不良或有害作用的期望或最佳治疗效果是必需的。

因此，需要存在安全、有效、且无毒的剂量和给药方案，从而可以预防或降低任何不良反应或有害作用，或提供一种最佳的治疗效果或者两者，即提供期望的治疗整体效果（therapeutic profile）。

3.发明概述

本发明包括下述给药方案：以特定的时间间隔施用特定剂量的3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以调节翻译提前终止或无义介导的mRNA降解，或改善与其相关的一种或多种症状，同时降低或避免不良反应或有害作用。本方明进一步包括3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的特定剂量和单位剂型。

在一个实施方案中，本发明涉及在24小时期间内一次、两次或三次给有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法。本发明还涉及在24小时时间间隔内一次、两次或三次给有此需要的患者施用含有有效量3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物的方法。24小时期间内的每次给药剂量可以相同或者不同。在一个实施方案中，在24小时期间内给药3次时，前两次的给药量相同，第三次的剂量是第一次剂量的两倍。在另一个实施方案中，三次剂量全部相同。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防或控制通过调节翻译提前终止或无义介导的mRNA降解来缓解的疾病的方法，包括在24小时期间内一次、两次或三次给有此需要的患者施用有效量的3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合20物。优选地，给药是每天连续地进行三次，或者中断几天、几周、几月或几年。

本发明还涉及治疗、预防或控制通过调节翻译提前终止或无义介导的mRNA降解来缓解的疾病的方法，包括在24小时期间内一次、两次或三次给有此需要的患者施用含有效量3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物。优选地，给药是每天连续地进行三次，或者中断几天、几周、几月或几年。

在一个实施方案中，本发明涉及一种施用3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，其中在24小时期间内，给有此需要的患者施用一次、两次或三次该活性剂，其中优选每次给药间隔约4-14小时。在一个具体的实施方案中，逐渐增加第一次到第三次的活性剂剂量。

在另一个实施方案中，本发明涉及连续治疗，其中在某段时间内（如5、7、10、14、20、24、28、60或120天或更长时间内）给有此需要的患者施用3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。