[发明专利]N-（吡啶-4-基）哌嗪-1-甲酰胺的用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及N-（吡啶-4-基）哌嗪-1-甲酰胺在制备治疗神经系统退行性病变药物中的应用，并提供了此化合物的合成方法。

背景技术

神经系统退行性疾病(Neurodegenerative disease)是大脑和脊髓的神经元变性丧失的病理结果。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的，并且随着时间的推移而恶化，导致功能障碍。

常见的神经系统退行性疾病有阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症等。

帕金森氏病（Parkinson disease，PD），又称震颤麻痹，是中老年常见的神经系统变性疾病，以黑质多巴胺（DA）能神经元变性缺失和路易小体形成为特征。临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等。主要病理改变是含色素神经元变性丢失，黑质致密部DA能神经元尤著。出现临床症状时，此处DA能神经元丢失50%以上，症状明显时丢失的更严重，残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体（路易小体），含α-突触核蛋白和泛素。类似改变也可见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，但程度较轻。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s,简称AD)又称老年痴呆症。是失智症中最普遍的成因。最显著的早期症状为健忘，通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失，而长期记忆则相对不受病情的影响。随着病情的加重，患者的语言能力，空间辨别能力，认知能力会逐步衰退。受AD影响的神经功能通常与大脑的额叶(frontal lobe)联系紧密，这反映了疾病的病理学过程。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑(SP),神经原纤维结(NFT)等病变，乙酰胆碱酯酶及乙酰胆碱含量显著减少。神经病理显示，AD患者脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SP和NFT大量出现于大脑皮层中，是诊断AD的两个主要依据。①大脑皮质、海马、某些皮层下核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中有大量的SP形成。SP的中心是β淀粉样蛋白前体的一个片断。正常老人脑内也可出现SP，但数量比AD患者明显为少。②大脑皮质、海马及皮质下神经元存在大量NFT。NFT由双股螺旋丝构成。主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。

多发性硬化是中枢神经系统与免疫有关的炎性脱髓鞘(demyelinating)疾病。同时、神经纤维(axon)、神经元（neuron）及寡棘突细胞(oligodedrocyte)亦会受损，也有认知功能障碍。临床表现较为广泛，一般而言、运动、感觉、以及视觉的影响都很常见；若脑干及小脑系统的神经纤维受损、复视、吞咽困难、步履不稳、晕眩的症状亦可能发生。如果脊髓发炎、除了运动、感觉功能外、排泄的功能亦发生障碍。少数病患还会有癫痫及智能障碍的发生。因为多发性硬化是自身免疫病，免疫系统Th1和Th17T细胞是重要的致病细胞，同时血脑屏障（blood brain barrier）可呈现破坏；使致病性的T细胞和巨噬细胞侵入中枢神经系统；继而激活胶质细胞，特别是小胶质细胞，进一步放大中枢神经系统的免疫炎症反应，最终导致炎性脱髓鞘和神经元轴索变性。

对于以上疾病，人们一直都在积极的寻找有效的治疗药物，并研究和观察了大量的神经保护剂，试图可以预防和治疗这些神经系统变性疾病的发生和发展，包括钙通道拮抗剂、自由基消除剂、谷氨酸拮抗剂、细胞膜稳定剂和神经营养因子等，但由于神经系统退行性疾病病理过程由多种因素同时或先后参与了神经元的变性与死亡，单纯作用于单个靶点的药物难以取得令人满意的疗效，上述神经保护剂的临床效果并不理想。

有证据表明Rho激酶活性药物具有促进神经突触生长，促进损伤后的神经功能恢复的效果，可以治疗和缓解脊髓损伤，帕金森病，多发性硬化等神经系统变性疾病。时至今日，见诸报道的Rho激酶抑制剂主要有异喹啉类，吲哚类，酰胺及脲类和4-氨基吡啶类。属于异喹啉类的HA-1077（又名法舒地尔）作为一种新型的高效血管扩张药，能够有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后。日本于1995年正式批准其进入临床，防治动脉瘤破裂后迟发性血管痉挛，是目前为止唯一上市的Rho激酶抑制剂，具有广阔的应用前景。

但在法舒地尔的使用过程中，人们发现其在体内代谢快，而且不易透过血脑屏障。

发明内容